HPMC-果膠-氯化鈣骨架中吲哚美辛“S”型釋放研究.pdf

1、藥物骨架體系的釋放機理主要有擴散、溶蝕、膨脹或兩種以上機制共同作用。以擴散控制為主的骨架體系，藥物釋放呈現(xiàn)先快后慢模式，可用Higuchi方程描述；而以溶蝕控制為主的骨架體系，藥物可達近零級釋放。若以冪指數(shù)方程(Peppas方程)來表征，其冪指數(shù)n值一般介于0.45～1.0，鮮有n值大于1.0的報道。在前期研究工作中，曾發(fā)現(xiàn)基于骨架體系的“S”型釋放現(xiàn)象，即先慢后快釋放模式，該類型釋放在口服定時與定位給藥方面具有應用潛力。但由于所研究對

2、象果膠/氯化鈣骨架機械強度較差，限制了其應用潛力，并且由于單純果膠骨架較為脆弱，在對釋放與溶蝕特征的表征過程中存在較大的偏差。本文在果膠/氯化鈣骨架體系中引入羥丙甲纖維素(HPMC)，以增強骨架強度，研究其“S”型釋放特征與釋放機理，拓展其應用潛力。主要研究內容與結果如下： 1、“S”型釋放現(xiàn)象的驗證與表征：以HPMC、果膠、氯化鈣為骨架材料，制備吲哚美辛骨架片。由于果膠和氯化鈣的交聯(lián)作用，藥物釋放呈現(xiàn)典型的“S”型，用冪指數(shù)方

3、程表征吲哚美辛自HPMC/果膠/鈣骨架中的“S”型釋放曲線，得冪指數(shù)n值大于1.0。該發(fā)現(xiàn)拓展了冪指數(shù)方程的應用范疇。當HPMC/果膠/氯化鈣組成為100mg/100mg/100mg時，其擴散指數(shù)n值可達1.25，并且該骨架片具有約4.5 h的時滯，可滿足擇時或定位給藥的要求。果膠/氯化鈣用量比以及果膠/氯化鈣總量是影響“S”型釋放的兩個主要因素，調節(jié)骨架材料的處方組成，可獲得不同的“S”型釋放特征。 2、“S”型釋放機理研究：

4、通過測定骨架溶蝕失重與果膠釋放速率，對該在體交聯(lián)體系的溶蝕特征進行了考察。該骨架的溶蝕亦呈“S”型，溶蝕與釋放有較好的相關性，表明“S”型釋放為溶蝕控制釋放機制。骨架吸水試驗表明，鈣交聯(lián)體系的水化速率明顯低于不含鈣的HPMC/果膠骨架，提示鈣交聯(lián)導致骨架水化速率減小是釋放延滯的原因之一。 3、“S”型釋放體系的優(yōu)化：選擇果膠/氯化鈣用量比(X<,1>)及總用量(X<,2>)作為因素，以骨架釋放的K、n及釋放10％時間(T<,0.

5、1>)作為指標進行星點設計，考察因素對“S”型釋放特征參數(shù)的影響，并優(yōu)化處方。結果表明以三次多項式擬合相關系數(shù)較高，擬合優(yōu)度較佳。優(yōu)化方程具有較佳的預測性。經(jīng)優(yōu)化的處方為吲哚美辛25 mg、HPMC100 mg、果膠100 mg、氯化鈣100 mg，其“S”型釋放特性參數(shù)K、n、T<,0.1>分別為0.01535、1.2539、4.5 h。 4、影響骨架中藥物釋放因素考察：由于磷酸鹽與鈣離子形成不溶性鹽，磷酸鹽不宜作為釋放介質。

6、采用枸櫞酸鹽為釋放介質，pH值增加釋放有加快趨勢。釋放介質中離子強度增加，藥物釋放加快。當鈉離子濃度高于0.5％(0.077 M)時，不宜作為釋放介質應用。另外，當骨架片硬度在85～105 N之間，對骨架的“S”型釋放模式幾乎無影響。在模擬人體胃腸道環(huán)境中的釋放表明，骨架片在胃、小腸段藥物釋放率<9％，大部分藥物在結腸部釋放。該骨架體系在結腸定位方面具有潛在的應用價值。 5、穩(wěn)定性研究：通過影響因素、加速試驗、長期留樣試驗，表明

7、該骨架對濕較敏感，其易濕性成為制約骨架質量穩(wěn)定的最關鍵因素。加速與長期試驗結果說明，骨架在鋁鉑密封包裝的條件下，其質量在6個月內保持穩(wěn)定。 6、藥動學研究：建立了反相高效液相法測定狗血漿中吲哚美辛濃度。按三周期交叉實驗設計進行試驗，口服吲哚美辛原料藥、HPMC/果膠骨架片、HPMC/果膠/氯化鈣骨架片。原料藥的T<,max>、C<,max>、T<,1/2>和AUC<0-∞>分別為0.78 h、2067.85ng/ml、0.37

8、h和7276.60 ng·h/ml；HPMC/果膠骨架片的T<,max>、C<,max>、T<,1/2和AUC<,0～∞>別為1.33 h、335.36 ng/ml、3.45 h和6590.69 ng·h/ml：HPMC/果膠/氯化鈣骨架片的T<,max>、G<,max>、T<,1/2>和AUC<,0～∞>分別為4.79 h、123.26 ng/ml、7.91 h和3129.72ng·h/ml。間接提示吲哚美辛HPMC/果膠/氯化鈣骨架