microRNAs抑制γ干擾素致敏巨噬細胞活化的機制研究.pdf

1、巨噬細胞是非常重要的免疫細胞，參與機體針對感染的固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答。γ干擾素（IFN-γ）致敏巨噬細胞后，可以誘導巨噬細胞經(jīng)典激活并增強其抗炎能力，但其中的具體機制仍不清楚，以往的研究主要集中在IFN-γ和TLR信號通路的相互作用上。IFN-γ可以通過協(xié)同作用于TLR信號通路或抑制TLR誘導的負反饋環(huán)路從而致敏巨噬細胞。miRNA參與機體的免疫應(yīng)答調(diào)控，但對于miRNA是否參與IFN-γ對巨噬細胞的致敏過程仍不是十分清楚。我們發(fā)現(xiàn)

2、IFN-γ預(yù)刺激小鼠骨髓來源的巨噬細胞后，巨噬細胞中TLR4激動劑LPS誘導的促炎因子的表達顯著增加，而其吞噬能力顯著下調(diào)。通過對IFN-γ刺激骨髓來源巨噬細胞(BMMs)的高通量miRNA芯片檢測分析，發(fā)現(xiàn)IFN-γ可以顯著下調(diào)miR-133b-5p、miR-5130和miR-3473b的表達。高表達miR-133b-5p、miR-3473b和miR-5130的模擬物可以抑制IFN-γ對巨噬細胞的致敏，促進LPS誘導的IL-10的表達

3、。進一步研究發(fā)現(xiàn)，miR-133b-5p和miR-5130并不能直接靶作用于IFN-γ的下游信號分子STAT1。抑制miR-133b-5p和miR-5130可以抑制PI3K-Akt信號通路從而抑制GSK3的磷酸化，促進其酶活性，抑制IL-10的產(chǎn)生，而miR-3473b的模擬物則可以促進Akt與GSK3的磷酸化。報告基因?qū)嶒炞C實PI3K-Akt信號通路中的抑制性分子PTEN作為miR-3473b的靶分子，其表達可以被miR-3473b所