一常染色體顯性遺傳尋常型魚鱗病家系致病基因的定位研究.pdf

1、尋常型魚鱗病(Ichthyosis Vulgaris，IV)是一種常染色體顯性遺傳疾病，是遺傳性魚鱗病最常見的一種類型，其發(fā)病率在1:250到1:5300之間，在中國(guó)發(fā)病率0.23％。尋常型魚鱗病通常在出生后一年之內(nèi)就已開始起病，病人的四肢伸側(cè)外表皮產(chǎn)生白色的鱗屑，軀干部也偶有出現(xiàn)。臨床特征還表現(xiàn)為掌跖線狀皸裂和掌紋加深，遺傳性過敏癥和熱耐受不良。 迄今為止，關(guān)于尋常型魚鱗病致病基因的定位和克隆研究甚少報(bào)道，2002年，Comp

2、ton第一次發(fā)表了2個(gè)尋常型魚鱗病家系連鎖分析的報(bào)道，2個(gè)家系具有不同病理組化特征，分屬不同亞型。在其中一個(gè)家系，以顆粒層缺失病理改變?yōu)楸硇?，按顯性與隱性兩種遺傳方式進(jìn)行連鎖分析，在D1S1664得到最大LOD值3.6(顯性)，在D1S2346和PFCA得到最大LOD值3.4(158.76cM處，隱性)，而在另一家系中未得到陽(yáng)性結(jié)果。2003年，Wei Zhong等利用連鎖分析將1個(gè)常染色體顯性遺傳尋常性魚鱗病致病基因位點(diǎn)定位于1q22

3、，盡管有一些證據(jù)表明，位于該位點(diǎn)的filaggrin和表皮分化基因簇在尋常型魚鱗病的分子機(jī)制上可能扮演著重要的作用，但是目前并未在患者的filaggrin基因中檢測(cè)到致病突變，因此，與疾病直接相關(guān)的基因并未真正查明。 為了克隆尋常型魚鱗病致病基因并闡明疾病的分子基礎(chǔ)，本研究收集到了一個(gè)4代共27人的尋常型魚鱗病家系，進(jìn)行連鎖分析。研究結(jié)果顯示，在微衛(wèi)星DNA標(biāo)記D1S2696得到最大兩點(diǎn)連鎖LOD值3.46，而對(duì)于已知的位于1q

4、22的尋常型魚鱗病致病基因定位區(qū)間內(nèi)的微衛(wèi)星DNA標(biāo)記的連鎖分析結(jié)果均不支持連鎖，從而證明該家系的疾病基因是位于1號(hào)染色體著絲粒附近的一個(gè)新位點(diǎn)，進(jìn)一步單體型作圖將精確定位區(qū)間定位在d1S2726(144.38)-d1S305(159.32)之間15cM范圍內(nèi)，根據(jù)多點(diǎn)連鎖分析結(jié)果，我們認(rèn)為致病基因最有可能在d1S187(145.45)—d1S2346(158.76)之間13cM范圍內(nèi)。隨后，在該家系進(jìn)行了候選基因FLG的外顯子序列的突