多西他賽脂質(zhì)體穩(wěn)定性研究.pdf

1、多西他賽（docetaxel）是近年來開發(fā)的一種廣譜抗癌藥，對乳腺癌、肺癌、頭頸癌等多種癌癥有很好的治療作用。脂質(zhì)體（liposomes，LP）近年來廣泛用作抗癌藥物的載體，具有提高被包封藥物穩(wěn)定性、靶向性、長效性、降低使用劑量等特點。液態(tài)的脂質(zhì)體是一種混懸液，在貯存過程中容易發(fā)生凝聚、融合，并導(dǎo)致所包合藥物的泄露。因此，探索提高多西他賽脂質(zhì)體穩(wěn)定性的方法具有重要的意義。本論文圍繞提高多西他賽脂質(zhì)體穩(wěn)定性問題，進行了以下幾個方面的工作：

2、 （1）采用薄膜分散法制備了多西他賽脂質(zhì)體。采用透析法分離游離藥物和脂質(zhì)體，計算脂質(zhì)體的包封率、滲漏率。以包封率為指標，采用正交設(shè)計實驗摸索多西他賽脂質(zhì)體的最佳制備條件，結(jié)果表明脂質(zhì)體的包封率可達87.32％。透射電鏡觀察脂質(zhì)體大多為球形或橢圓形，動態(tài)光散射顯示凍于前后的粒徑分布范圍都比較窄，說明體系的物理穩(wěn)定性較好。 （2）研究了冷凍干燥對脂質(zhì)體穩(wěn)定性的影響。在最佳制備條件的基礎(chǔ)上，添加葡萄糖、蔗糖、殼聚糖等保護劑進行

3、冷凍干燥，考察了凍干產(chǎn)品的形態(tài)、再分散性、均一性等指標，確定了添加保護劑的合適比例，分別為卵磷脂與葡萄糖、蔗糖、葡萄糖和蔗糖混合物的比例為1：1，卵磷脂與殼聚糖的比例為1：2。對凍干前后的樣品進行透射電鏡分析，利用電導(dǎo)法測定了相轉(zhuǎn)化溫度。結(jié)果表明，冷凍干燥前后粒子的分散性均比較好，凍干處理和添加保護劑均使粒子的尺寸變大。相轉(zhuǎn)化溫度測定結(jié)果顯示，冷凍干燥對空白脂質(zhì)體影響不大，但對載藥脂質(zhì)體影響顯著，冷凍干燥后多西他賽脂質(zhì)體的相轉(zhuǎn)化溫度提高

4、20℃以上，穩(wěn)定性明顯提高。 （3）研究了添加環(huán)糊精對多西他賽脂質(zhì)體的影響。添加了α，β和γ三種環(huán)糊精，考察了脂質(zhì)體的外觀、再分散性、尺寸均一性等特性，發(fā)現(xiàn)以β-環(huán)糊精的添加效果最好。透射電鏡分析表明，添加β-環(huán)糊精的脂質(zhì)體顆粒較圓整，飽滿；相轉(zhuǎn)化溫度測定結(jié)果顯示，環(huán)糊精對凍干脂質(zhì)體的相轉(zhuǎn)變溫度沒有明顯的影響，但對脂質(zhì)體的藥物滲漏率影響較大。脂質(zhì)體混懸液保存30天時，添加環(huán)糊精的脂質(zhì)體與未添加的脂質(zhì)體相比，藥物滲漏率下降了35％