中國人群PBC家系成員的發(fā)病情況及機制初探.pdf

1、背景：原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)是一種慢性進行性自身免疫性疾病,主要發(fā)病于女性,以肝內(nèi)膽管損害和門脈炎癥為主要特征，逐漸發(fā)生膽汁淤積和肝硬化，最終導致肝衰竭。隨著人們認識水平的提高和抗線粒體抗體(antimitochondrial antibodies,AMA)檢測技術的廣泛應用，越來越多的PBC被確診。90％到95％的PBC病人在出現(xiàn)臨床癥狀之前可檢測到AMA陽性。大部分PBC病人

2、無癥狀，常常因在常規(guī)肝功能檢測中突然發(fā)現(xiàn)結果異常而被確診。部分PBC病人在醫(yī)院檢測時已經(jīng)發(fā)展到了晚期。目前認為及時使用熊脫氧膽酸能阻止疾病的進一步發(fā)展，提高肝移植后生存率。
　　大量的研究發(fā)現(xiàn)PBC具有家族聚集性。據(jù)估計，1％-7.1％的PBC病人有家族史。PBC常常發(fā)生在有家族史的人群中，尤其是一級親屬。PBC的研究已經(jīng)進行了很多年，但是它的發(fā)生機制仍不清楚。目前認為PBC的發(fā)病機制是多因素的，主要是基因遺傳易感性與環(huán)境因素相互

3、作用的結果。PBC在單卵雙胞胎具有非常高的患病一致率，而且PBC的家族聚集性都提示基因因素可能在PBC的發(fā)病中起著非常重要的作用。另外，肝門CD4+和CD8+T細胞浸潤以及在膽管上皮細胞上的人類白細胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)Ⅰ和Ⅱ表達均提示HLA分子在PBC的發(fā)生機制中起重要的作用。在中國，研究發(fā)現(xiàn)PBC發(fā)病與DRB1*0701高度相關，但與DRB1*0801不相關。與之相反的實驗發(fā)現(xiàn)PBC發(fā)病與D

4、RB1*0801高度相關。目前諸如PBC之類的罕見復雜疾病與HLA遺傳易感性還不很清楚，有關基因還需要進一步的研究。
　　目的：研究原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）家系患者發(fā)病時的臨床表現(xiàn)、生化指標及人類白細胞抗原（HLA）基因分型的特征，分析該疾病的發(fā)病機制，以提高對該病的認識。
　　方法：分別用臨床生化分析試劑盒、間接免疫熒光法、免疫印跡法和微陣列聚合酶鏈式反應（PCR）等技術對收集的31個家系129例一級親屬進行生化指標、

5、自身抗體和HLAⅡ基因分型的相關檢測。
　　結果：一級親屬包括10例父母，65例同胞及54例子女。研究發(fā)現(xiàn)，31個PBC家系中1個家族患PBC，5個家系發(fā)現(xiàn)免疫異常。由此可見，PBC家系患病率為3.2％，免疫異常發(fā)生率為16.1％。
　　所有的一級親屬都沒有發(fā)現(xiàn)慢性肝臟疾病，有7例一級親屬是在本次研究中才發(fā)現(xiàn)自身抗體異常，均為抗核抗體（antinuclear antibody,ANA）陽性。其中，兩例一級親屬ANA滴度高達1

6、：320，一例為1：160，另外4例僅為1：40。然而在這些免疫異常的一級親屬中僅有一例患PBC，間接免疫熒光結果表現(xiàn)為AMA陽性并且免疫印跡法測定ANA譜為AMA-M2型。
　　本實驗除了觀察所有PBC患者及一級親屬的臨床表現(xiàn)外還對其肝功能進行了檢查。研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生免疫異常的5個家系一級親屬中2例出現(xiàn)肝功能異常，主要表現(xiàn)在天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase,AST），丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ala

7、nine aminotransferase,ALT）值異常。γ谷氨酰基轉(zhuǎn)肽酶（γ-glutamyl transpeptidase,GGT）和ALP均未見異常。而且同一個家系中三個姐妹同時發(fā)現(xiàn)肝功能異常。姐姐臨床表現(xiàn)為乏力且超聲表現(xiàn)為肝硬化，兩個妹妹無癥狀，因在本研究中檢測才發(fā)現(xiàn)自身抗體異常，尤其是其中一個妹妹特異性AMA-M2抗體陽性，后來經(jīng)診斷為PBC。建議每天口服熊脫氧膽酸60mg，6個月后肝功能改善，疾病控制在無癥狀階段。

8、　　研究發(fā)現(xiàn)，在第一個家系的三個樣本中共同含有HLAⅡ-DRB1(*08,*12)基因型，第二個家系中包含HLAⅡ-DRB1(*08,*15)。第四個家系的成員含有一個共同HLAⅡ-DRB1(*12)基因，另有一個含有HLAⅡ-DRB1(*04,*07)基因。第三個家系其中一個成員含HLAⅡ-DRB1(*13)基因，還有一個含有HLAⅡ-DRB1(*07,*11)基因型。第三個家系和第四個家系都含有一個HLAⅡ-DRB1(*07)基因型