恩度聯(lián)合TEC方案對(duì)局部晚期乳腺癌新輔助化療的研究.pdf

1、目的:近年來(lái)乳腺癌的發(fā)病率逐年上升，據(jù)統(tǒng)計(jì)在發(fā)達(dá)國(guó)家及我國(guó)大中城市已居女性惡性腫瘤的首位。盡管新輔助化療作為局部晚期乳腺癌最主要的治療手段越來(lái)越受到重視，但有時(shí)多種細(xì)胞毒性藥物的聯(lián)合治療仍不能阻止疾病的進(jìn)展。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展與腫瘤血管的生成密切相關(guān)，我國(guó)自主研發(fā)的重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液(恩度，Endostar,EN)是通過(guò)抑制腫瘤內(nèi)新生血管生成，來(lái)阻斷腫瘤細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，加速癌細(xì)胞凋亡，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)EN與化療藥物具有協(xié)

2、同作用。自2006年上市以來(lái)，臨床醫(yī)師應(yīng)用EN單藥或聯(lián)合化療在肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌等多種實(shí)體腫瘤的治療上取得了明顯的效果。
　　 本研究通過(guò)從臨床療效與病理療效兩方面來(lái)評(píng)價(jià)EN與TEC(注射用多西他賽+表柔比星+環(huán)磷酰胺)方案聯(lián)合新輔助治療局部晚期乳腺癌的近期療效及毒副作用，并間接探討乳腺癌分子分型與新輔助化療療效的關(guān)系，為乳腺癌新輔助治療方案的選擇及個(gè)體化治療提供參考。
　　 方法:收集2011年5月至2013年1月河

3、北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院乳腺中心收治的術(shù)前通過(guò)粗針穿刺確診需新輔助化療的初治原發(fā)性浸潤(rùn)性乳腺癌患者40例，穿刺獲得病理類型、組織學(xué)分級(jí)、免疫組化結(jié)果及癌組織中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)及微血管密度(microvesseldensity，MVD)表達(dá)。遵循隨機(jī)對(duì)照原則分為TEC+EN組與TEC組各20例，4個(gè)周期后均行手術(shù)治療。若術(shù)后仍有癌組織殘留需觀察術(shù)后MP分級(jí)，免疫組化Ma

4、xVisionTM一步法檢測(cè)乳腺癌患者化療后癌組織中VEGF、MVD表達(dá)并根據(jù)RECIST實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及病理完全緩解(pathologicalcompleteresponse，pCR)、病理化療反應(yīng)(Miller&Payneclassification，MP)分級(jí)，運(yùn)用應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，評(píng)價(jià)EN聯(lián)合TEC方案新輔助治療局部晚期乳腺癌的效果，探討乳腺癌分子分型與新輔助化療療效的關(guān)系。
　　 結(jié)果:

5、
　　 1.TEC方案與TEC+EN方案近期療效及毒副作用
　　 1.1.臨床療效評(píng)價(jià)
　　 TEC組臨床有效率OR90％(18/20)，臨床完全緩解率(cCR)20％(4/20);TEC+EN組臨床有效率OR95％(19/20)，臨床完全緩解率(cCR)40％(8/20);兩組比較P＞0.05，臨床療效無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　 1.2.病理療效評(píng)價(jià)
　　 病理完全緩解(pCR):TEC組病理完全緩解

6、(pCR)率0，TEC+EN組病理完全緩解(pCR)率15％(3/20)，兩組比較P＞0.05，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　 病理化療反應(yīng)分級(jí)(MP分級(jí)):按照MP分級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)達(dá)到1、2、3級(jí)為組織學(xué)非顯著反應(yīng)(NMHR)，達(dá)到4-5級(jí)為組織學(xué)顯著反應(yīng)(MHR)，TEC組達(dá)到MHR者5例(25％)，TEC+EN組MHR者12例(60％)，兩組比較P＜0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　 新輔助治療前后乳腺癌組織中VEGF與MVD的表達(dá)

7、:40例新輔助治療前穿刺標(biāo)本乳腺癌組織中VEGF表達(dá)陽(yáng)性標(biāo)本中MVD值為（86.66±22.19），VEGF表達(dá)陰性標(biāo)本中MVD值為（59.67±13.37），VEGF陽(yáng)性組織中MVD明顯高于VEGF陰性組織(P＜0.05)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TEC組治療前后VEGF陽(yáng)性表達(dá)率分別是70％、45％，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05);MVD值分別為（76.82±22.96）、（63.43±14.68），存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。TEC+E

8、N組治療前后VEGF陽(yáng)性表達(dá)率分別85％、35％，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05);MVD值分別為(84.36±23.74)、(6273±17.95)，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。
　　 1.3.毒副作用評(píng)價(jià)
　　 新輔助化療均會(huì)出現(xiàn)不同程度的毒副反應(yīng)，兩組患者出現(xiàn)的毒副作用主要有骨髓抑制、脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷等，出現(xiàn)并發(fā)癥病例均給予升白細(xì)胞、延長(zhǎng)間隔時(shí)間、適當(dāng)降低化療藥物劑量、對(duì)癥等處理后順利完成全部療程。<

9、br>　　 TEC組與TEC+EN組毒副作用出現(xiàn)Ⅲ度以上給予記錄:骨髓抑制發(fā)生率分別為75％(15/20)和80％(16/20);脫發(fā)分別為100％(20/20)與100％(20/20);胃腸道反應(yīng)分別為20％(4/20)與30％(6/20);肝功能損傷分別為15％(3/20)與15％(3/20);心臟超聲有變化并患者心臟不適符合Ⅲ度心功能變化分別為10％(2/20)和15％(3/20);沒(méi)有出現(xiàn)較嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等其他方面

10、毒副作用。兩組毒副作用比較P＞0.05，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　 2.TEC+EN組病例根據(jù)新輔助化療前穿刺乳腺癌組織中VEGF表達(dá)分為:VEGF(+)17例，VEGF(-)3例。
　　 2.1.臨床療效評(píng)價(jià)
　　 VEGF(+)組臨床有效率OR100％(17/17)，臨床完全緩解率(cCR)47.06％(8/17);VEGF(-)組臨床有效率OR66.67％(2/3)，臨床完全緩解率(cCR)0％(0/3);兩組比

11、較P＞0.05，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　 2.2.病理療效評(píng)價(jià)
　　 病理完全緩解(pCR):VEGF(+)組病理完全緩解(pCR)率17.65％(3/17)，VEGF(-)組病理完全緩解(pCR)率0，兩組比較P＞0.05，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　 病理化療反應(yīng)分級(jí)（MP分級(jí)）:VEGF(+)組達(dá)到MHR者12例(70.59％)，VEGF(-)組MHR者0例(0％)，兩組比較P＜0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　

12、3.不同分子分型乳腺癌新輔助化療療效評(píng)價(jià)
　　 按乳腺癌的分子亞型，將所有病例分為(ER+和/或PR+，HER-2-)型18例，（任意ER,PR表達(dá)，HER-2+）型12例、(ER-，PR-，HER-2-)型10例。
　　 3.1.臨床療效評(píng)價(jià)
　　 臨床有效率(OR):（ER+和/或PR+，HER-2-）型為94.44％(17/18)，（任意ER,PR表達(dá)，HER-2+）型為91.67％(11/12)，(ER-

13、，PR-，HER-2-)型為90％(9/10)，三組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。
　　 臨床完全緩解率(cCR):（ER+和/或PR+，HER-2-）型16.67％(3/18)，(任意ER,PR表達(dá)，HER-2+)型25％(3/12)，(ER-，PR-，HER-2-)型60％(6/10)，三組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。
　　 3.2.病理療效評(píng)價(jià)
　　 病理完全緩解(pCR):（ER+和/或PR+，

14、HER-2-）型0％(0/18)，（任意ER,PR表達(dá)，HER-2+）型16.67％(2/12)，（ER-，PR-，HER-2-）型10％(1/10)，三組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。
　　 化療組織學(xué)顯著反應(yīng)(MHR)率:（ER+和/或PR+，HER-2-）型22.22％(4/18)，（任意ER,PR表達(dá)，HER-2+）型50％(6/12)，(ER-，PR-，HER-2-)型70％(7/10)，三組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜

15、0.05)。
　　 結(jié)論:
　　 1.恩度聯(lián)合TEC方案具有提高患者的臨床有效率，臨床完全緩解率的趨勢(shì)。恩度聯(lián)合TEC方案新輔助治療局部晚期乳腺癌在抑制VEGF的表達(dá)、降低腫瘤微血管密度、增強(qiáng)腫瘤組織化療反應(yīng)三方面比單純TEC方案效果顯著，表明恩度與TEC方案具有協(xié)同作用。
　　 2.恩度聯(lián)合TEC方案新輔助治療局部晚期乳腺癌，不會(huì)增加TEC方案單獨(dú)應(yīng)用時(shí)的毒副作用及其嚴(yán)重程度。
　　 3.VEGF在乳腺

16、癌組織中有一定程度的表達(dá);CD34標(biāo)記的微血管(MV)在乳腺癌組織中均可見。乳腺癌組織中VEGF的表達(dá)與MVD呈正相關(guān)，說(shuō)明VEGF的高表達(dá)可促進(jìn)腫瘤微血管的生成，同樣抑制VEGF的過(guò)表達(dá)可阻止腫瘤微血管的形成。乳腺癌組織中VEGF的表達(dá)可能成為預(yù)測(cè)恩度臨床應(yīng)用療效的重要指標(biāo)。
　　 4.本研究未發(fā)現(xiàn)不同亞型乳腺癌的新輔助化療臨床療效存在差異，但從病理療效評(píng)價(jià)，尤其是病理化療反應(yīng)分級(jí)發(fā)現(xiàn)(ER-，PR-，HER-2-)型，（任意