高發(fā)區(qū)人群食管、賁門癌早診早治研究.pdf

1、目的：食管癌是世界上最常見惡性腫瘤之一，顯著的地域性分布是其流行病學(xué)突出特征，高、低發(fā)區(qū)發(fā)病率和死亡率相差可達(dá)500倍。我國太行山南麓是世界上主要的食管癌高發(fā)區(qū)，近年來研究發(fā)現(xiàn)在這一地區(qū)賁門癌的發(fā)病率也處于較高水平，存在食管癌和賁門癌共同高發(fā)的現(xiàn)象。由于早期食管、賁門癌發(fā)病隱匿，不易發(fā)現(xiàn)，高發(fā)區(qū)就診病例多為中晚期患者，術(shù)后5年生存率不足25％，花費(fèi)巨大但治療效果較差。因此，若要改變這種以治療中晚期腫瘤為主的模式，降低食管、賁門癌的發(fā)病率

2、、提高患者生存率及生存質(zhì)量，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療是現(xiàn)階段切實(shí)有效的防治途徑。目前，內(nèi)鏡檢查結(jié)合病理組織學(xué)診斷是發(fā)現(xiàn)早期癌和癌前病變最有效的手段和方法，而探討遺傳易感性與環(huán)境危險(xiǎn)因素之間的相互作用，篩選和建立用于早期診斷的生物學(xué)診斷指標(biāo)是當(dāng)前腫瘤防治研究的熱點(diǎn)問題。 本研究選取太行山區(qū)上消化道癌高發(fā)現(xiàn)場，選定目標(biāo)人群，在流行病學(xué)調(diào)查的基礎(chǔ)上建立篩查研究隊(duì)列和腫瘤防治數(shù)據(jù)庫，對高危人群進(jìn)行有計(jì)劃內(nèi)鏡篩查，對發(fā)現(xiàn)的早期癌及癌前

3、病變積極干預(yù)的同時(shí)，深入觀察癌前病變微細(xì)形態(tài)，探討食管、賁門癌發(fā)病危險(xiǎn)因素，篩選和建立用于高危人群預(yù)警的生物學(xué)標(biāo)志，以期為食管賁門癌高危人群監(jiān)測、早期診斷和治療奠定重要基礎(chǔ)。研究內(nèi)容如下：①對流行病學(xué)調(diào)查和內(nèi)鏡篩查結(jié)果進(jìn)行綜合分析，初步探討碘染色對早期食管癌及癌前病變診斷的敏感度和特異度，明確賁門部病變分布情況，了解相關(guān)危險(xiǎn)因素與各級病變檢出率間的關(guān)系，為高發(fā)區(qū)腫瘤預(yù)防的開展提供線索；②通過部分內(nèi)鏡初篩個(gè)體間隔較短時(shí)間復(fù)查結(jié)果，分析食管

4、及賁門癌前病變個(gè)體的滯留時(shí)間及自然演變進(jìn)程，探討間期癌發(fā)生的可能原因，尋找最佳的內(nèi)鏡篩查方案；③通過對比涉縣食管癌及賁門癌發(fā)病率、死亡率情況，分析賁門癌流行強(qiáng)度及內(nèi)鏡篩查結(jié)果，并應(yīng)用放大內(nèi)鏡和掃描電鏡，觀察賁門病變局部粘膜微細(xì)形態(tài)結(jié)構(gòu)，分析粘膜腺管開口類型與病理組織改變的關(guān)系，探討放大內(nèi)鏡和掃描電鏡輔助診斷賁門病變的可能性，以期提高內(nèi)鏡對賁門癌前病變的識別和檢出，同時(shí)對檢出的早期賁門癌及癌前病變患者，采用EMR和APC方法進(jìn)行內(nèi)鏡微創(chuàng)治

5、療，隨訪觀察治療效果及尚存問題；④對食管、賁門癌患者進(jìn)行炎癥因子IL-8的SNP基因分型，初步明確高發(fā)區(qū)個(gè)體遺傳易感性與環(huán)境危險(xiǎn)因素在腫瘤發(fā)生中的交互作用，試圖界定具有某易感基因型并暴露于相關(guān)危險(xiǎn)因素的高發(fā)區(qū)個(gè)體，作為腫瘤高危人群進(jìn)行重點(diǎn)預(yù)防，并利用已知的保護(hù)措施對其進(jìn)行干預(yù)，追蹤觀察；⑤為尋找簡便、易行，敏感、特異的分子標(biāo)志物用于無癥狀人群的初篩，應(yīng)用SELDI-TOF-MS方法和蛋白芯片系統(tǒng)篩選并建立食管、賁門癌及癌前病變患者血清蛋

6、白指紋圖譜模型，濃聚高危人群，使高發(fā)區(qū)大規(guī)模人群內(nèi)鏡篩查更具有針對性。 方法 第一部分：食管癌高發(fā)區(qū)高危人群內(nèi)鏡篩查與腫瘤相關(guān)危險(xiǎn)因素分析 選擇食管癌發(fā)病率較高的丘陵地區(qū)河北省磁縣固義鄉(xiāng)21個(gè)自然村為篩查社區(qū)，以40-69歲人群為研究對象，建立隊(duì)列并進(jìn)行流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素基線調(diào)查，實(shí)行計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)庫管理。 第二部分：高發(fā)區(qū)食管、賁門癌前病變自然史與內(nèi)鏡篩查間隔的研究 涉縣位于河北省西南端，地處太行山

7、南麓的三省交界處。本研究自2001年3月至2005年6月，在涉縣固新、神頭兩鄉(xiāng)的10個(gè)自然村對40～69歲居民行內(nèi)鏡篩查1514人，篩查率均達(dá)70％以上。 第三部分：食管癌高發(fā)區(qū)賁門癌流行強(qiáng)度分析與內(nèi)鏡早診早治研究 2000年至2004 年在食管癌高發(fā)區(qū)普查時(shí)對涉縣賁門癌進(jìn)行單獨(dú)登記，統(tǒng)計(jì)其發(fā)病率與死亡率，并將涉縣食管癌、賁門癌和胃癌的兩率(發(fā)病率和死亡率)與相鄰磁縣和林縣進(jìn)行比較，分析食管癌高發(fā)區(qū)賁門癌所占比例，并結(jié)合

8、上述地區(qū)三種癌及癌前病變的內(nèi)鏡檢出數(shù)據(jù)，判斷內(nèi)鏡對早期賁門癌及癌前病變的檢出能力。 第四部分：IL-8基因多態(tài)性與食管、賁門癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)研究 來自河北高發(fā)地域320例食管鱗狀細(xì)胞癌(Esophagealsquamouscarcmoma， ESCC)、340例賁門腺癌(Gastric cardiac adenocarcinoma，GCA)和404例正常對照，均經(jīng)內(nèi)鏡檢查病理組織學(xué)確診及H.pylori檢測。收集其個(gè)人史

9、、疾病史、上消化道癌家族史，并排除自身存在其它惡性腫瘤史。 第五部分：高發(fā)區(qū)食管、賁門癌及癌前病變患者血清蛋白指紋圖譜檢測及其篩查價(jià)值研究 標(biāo)本取自2004年9月至2005年12月期間高發(fā)區(qū)磁縣、涉縣篩查人群及門診患者，均經(jīng)內(nèi)鏡碘染色檢查、病理組織學(xué)確診。 結(jié)論 第一部分：食管癌高發(fā)區(qū)高危人群內(nèi)鏡篩查與腫瘤相關(guān)危險(xiǎn)因素分析 1 在高發(fā)區(qū)大人群中，以直接內(nèi)鏡檢查結(jié)合碘染色指示性活檢技術(shù)作為篩查手段，

10、確能有效地檢出早期食管癌和癌前病變。 2 早期賁門癌及癌前病變在12點(diǎn)～3點(diǎn)位的檢出率，與其他位點(diǎn)檢出率比較差異有顯著性，提示在高發(fā)區(qū)篩查中重視對上述高發(fā)位點(diǎn)的觀察和活檢，可提高癌前病變的檢出。 3 食管癌及癌前病變在男性、上消化道癌家族史陽性、吸煙者中的檢出率高于女性、家族史陰性、不吸煙者，但飲酒史與檢出率無關(guān)。賁門癌及癌前病變在男性和上消化道癌家族史陽性中檢出率高于女性和家族史陰性者，吸煙和飲酒史與檢出率無關(guān)。

11、 4 提高高發(fā)區(qū)人群對內(nèi)鏡篩查的認(rèn)知度和依從性，采取切實(shí)措施動員相對高危個(gè)體進(jìn)入篩查，可進(jìn)一步提高早期癌及癌前病變的檢出。 第二部分：高發(fā)區(qū)食管、賁門癌自然史與內(nèi)鏡篩查間隔的研究 1 大人群內(nèi)鏡篩查后縱向監(jiān)測觀察發(fā)現(xiàn)間期癌及癌前病變的發(fā)生，分析原因有三：①癌前病變的滯留時(shí)間個(gè)體差異比較大，部分病例惡性程度較高、進(jìn)展較快；②多點(diǎn)起源造成的同時(shí)或異時(shí)性異位再發(fā)的；③首次篩查的漏診。 2 高危人群篩查應(yīng)避免一次性大范

12、圍篩查多見，后續(xù)復(fù)查跟不上的做法，尤其應(yīng)適當(dāng)縮短癌前病變的篩查間隔，克服一次性篩查的漏診和片面性。 3 本組建議初篩為炎癥、基底細(xì)胞增生和輕度不典型增生間隔二至三年復(fù)查一次，中度不典型增生及以上個(gè)體應(yīng)半年至一年內(nèi)復(fù)查一次。這一方案有待于在深入研究食管、賁門癌前病變自然史與臨床發(fā)癌之間關(guān)系的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步修改和完善。 第三部分：食管癌高發(fā)區(qū)賁門癌流行強(qiáng)度分析與內(nèi)鏡早診早治研究 1 太行山南麓食管癌高發(fā)區(qū)存在賁門癌共

13、同高發(fā)的現(xiàn)象，重視對賁門癌的防治研究是整體上降低該地區(qū)上消化道癌兩率的關(guān)鍵。早期賁門癌及癌前病變檢出率相對較低，提高內(nèi)鏡檢出和識別能力是亟待解決的問題。 2 放大內(nèi)鏡對賁門病變粘膜小凹類型的判定與病理組織學(xué)改變密切相關(guān)。依據(jù)粘膜小凹類型指導(dǎo)活檢，有助于提高病變診斷的準(zhǔn)確性。C 型粘膜小凹是腸上皮化生的特征性表現(xiàn)。小凹類型由C→E型顯示不典型增生程度逐漸加重，E型為重度不典型增生和早期癌的特征性表現(xiàn)。 3 賁門病變與H.p

14、ylori感染密切相關(guān)，以活動性賁門炎的H.pylori感染率最高，提示H.pylori感染可能是賁門炎的危險(xiǎn)因素。其中12點(diǎn)位陽性率高于6點(diǎn)位，提示了賁門癌高發(fā)位點(diǎn)H.pylori高感染情況的存在。 4 掃描電鏡清晰地顯示從正常到早期賁門癌各階段的粘膜小凹超微結(jié)構(gòu)，對研究放大內(nèi)鏡觀察到的粘膜小凹類型變化形成機(jī)理具有指導(dǎo)意義。 5 EMR和APC治療早期賁門癌及癌前病變安全有效，在高發(fā)區(qū)是值得推廣的內(nèi)鏡微創(chuàng)治療方法。應(yīng)將

15、中度不典型增生患者納入治療范圍。粘膜下注藥可做為治療方式選擇的方法之一。 第四部分：IL-8 基因多態(tài)性與食管、賁門癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)研究 1 攜帶IL-8-251AA 基因型個(gè)體顯著增加賁門癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，食管癌患者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與IL-8-251位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)無相關(guān)性。 2 上消化道癌家族史陽性是食管、賁門癌的易感因素，家族史陽性攜帶IL-8-251AA基因型的個(gè)體賁門癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，食管癌患者雖未提示基因型與之

16、發(fā)病有關(guān)，但有遺傳家族史背景的個(gè)體AA基因型成為易感因素。 3 H.pylori 感染是賁門癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素，H.pylori 感染陽性攜帶IL-8-251AA基因型的個(gè)體顯著增加賁門癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。 4 吸煙是食管癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素，與賁門癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)不明顯，尚未發(fā)現(xiàn)IL-8各基因型與吸煙狀況存在交互作用。 第五部分：高發(fā)區(qū)食管、賁門癌及癌前病變患者血清蛋白指紋圖譜檢測及其篩查價(jià)值 1 本研究利用SELDI

17、-TOF-MS 技術(shù)檢測食管、賁門癌及癌前病變患者的血清蛋白質(zhì)譜變化，結(jié)合支持向量機(jī)算法共建立十五個(gè)蛋白指紋圖譜模型，其中十個(gè)模型的靈敏性和特異性雙高。 2 進(jìn)一步對比分析發(fā)現(xiàn)，重復(fù)出現(xiàn)的五個(gè)質(zhì)荷比峰(M/Z值為4291、4975、5644、5664、8775Da)對食管病變有相似分類作用；三個(gè)質(zhì)荷比峰(M/Z值3271、6891、8571Da)對賁門病變有相似分類作用，可能是與食管、賁門癌變過程密切相關(guān)的特異性腫瘤標(biāo)志物。

18、 3 本課題采用的支持向量機(jī)(SVM)算法是一種新分類技術(shù)，相對于常用的決策樹和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法，優(yōu)點(diǎn)在于實(shí)現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)習(xí)理論中的結(jié)構(gòu)風(fēng)險(xiǎn)最小化，從而具有較好泛化能力，確保數(shù)據(jù)分析和模型建立的準(zhǔn)確性和有效性。 4 上述蛋白指紋圖譜模型，能良好區(qū)分食管、賁門癌及癌前病變和正常對照，應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量驗(yàn)證其重復(fù)性和有效性；對實(shí)驗(yàn)中檢測到的大量有差異質(zhì)荷比峰，如能開展分離、純化、鑒定等后續(xù)工作，對高發(fā)區(qū)大人群的初篩具有廣闊的應(yīng)用前景