喹諾酮與大分子相互作用及培氟沙星配合物的結(jié)構(gòu)表征與生物活性.pdf

1、喹諾酮類抗菌藥物具有抗菌譜廣、活性高、與其他常用抗菌藥物無交叉耐藥性以及價格便宜等特點，在臨床治療各類感染疾病中具有廣泛用途，是目前最為重要的抗菌素之一。目前喹諾酮類抗菌藥物已經(jīng)發(fā)展了四代，但是部分藥物的作用機理，耐藥性以及藥物進一步開發(fā)等方面的研究還存在一些空白。由于金屬離子對藥物與生物大分子的相互作用過程有重要的影響作用，本文從機理和作用模式對藥物與生物大分子的相互作用進行了研究，并且合成了以藥物分子為配體的金屬配合物，對于喹諾酮藥

2、物的應用和開發(fā)，金屬化合物抗癌新藥具有理論意義和實踐意義。蛋白質(zhì)以及脫氧核糖核酸(DNA)是構(gòu)成生命的重要的生物大分子，具有多種生物功能。在分子水平上闡明這些生物大分子與藥物小分子、金屬離子的相互作用，是當前生命科學、臨床醫(yī)學、藥學化學及化學等眾多領域的重要研究課題。本論文對喹諾酮藥物加雷沙星和巴洛沙星進行了與生物大分子相互作用的研究。論文包括下面5個方面：
　　 1．采用熒光光譜、紫外光譜技術(shù)和粘度法相結(jié)合的方法研究了喹諾酮抗

3、菌素加雷沙星、金屬離子和小牛胸腺DNA(CT-DNA)的相互作用機制。通過電子吸收光譜推斷出加雷沙星與DNA之間存在著插入或溝槽作用。用熒光光譜法確定了加雷沙星可與DNA直接作用，同時不同的金屬離子也可以與加雷沙星相互作用而使其熒光強度產(chǎn)生猝滅效應，我們認為實驗的金屬離子均能與加雷沙星相互作用形成復合物從而引起其熒光強度的降低。粘度測試的結(jié)果證明加雷沙星與DNA之間通過插入作用模式進行相互作用，這也驗證了電子吸收光譜的推晰。
　　

4、 2．運用熒光光譜技術(shù)探討了加雷沙星與牛血清白蛋白之間的相互作用。從熒光實驗中我們初步得到了以下的結(jié)論，加雷沙星通過靜態(tài)猝滅作用與牛血清白蛋白發(fā)生了相互作用形成了非熒光復合物。同步熒光光譜說明牛血清白蛋白的二級結(jié)構(gòu)在加雷沙星存在時沒有發(fā)生改變。在牛血清白蛋白溶液中同時存在Cu(Ⅱ)和加雷沙星時，Cu(Ⅱ)和加雷沙星產(chǎn)生競爭作用使得加雷沙星與牛血清白蛋白的結(jié)合常數(shù)減小。
　　 3．用熒光光譜、紫外光譜技術(shù)相結(jié)合的方法研究了喹諾酮

5、抗菌素巴洛沙星、金屬離子和CT-DNA的相互作用機制。首先我們用電子吸收光譜推斷出巴洛沙星藥物與DNA之間存在著靜電作用。并且用熒光光譜法確定了巴洛沙星可與DNA直接作用，同時不同的金屬離子也可以與巴洛沙星相互作用而使其熒光強度產(chǎn)生猝滅效應。
　　 4．以培氟沙星為配體合成了離子型化合物2(C17H2iFN3O3)·CdCl4·H2O，并且進行了晶體結(jié)構(gòu)解析，Cd(Ⅱ)離子并未與pef直接成鍵。四個氯離子與Cd(Ⅲ)原子配位，形

6、成了一個略有變形的四面體構(gòu)型，pef的3位羧基和4位酮基均未質(zhì)子化，而7位哌嗪基末端N原子中的N1質(zhì)子化，離子型化合物通過氫鍵作用形成一維鏈狀結(jié)構(gòu)，培氟沙星母環(huán)之間存在π-π堆積作用。運用紅外光譜對結(jié)構(gòu)進行了分析迸一步驗證了晶體結(jié)構(gòu)。新化合物和培氟沙星對人肝癌細胞7721進行體外抗腫瘤活性測試，結(jié)果顯示離子型配合物具有一定的抗腫瘤活性。
　　 5．合成了銅與培氟沙星、鄰菲咯啉三元混配配合物[Cu(pef)(phen)(H2O)]

7、(NO3)·2H2O，并解析了其晶體結(jié)構(gòu)。結(jié)果表明，Cu(Ⅱ)的配位數(shù)為5，培氟沙星通過3位羧基上的一個氧原子和4位羰基氧原子與金屬配位，phen通過兩個N原子參與配位，同時還有一個水分子也與Cu(Ⅱ)配位，Cu(Ⅱ)離子形成一個四方錐形結(jié)構(gòu)，結(jié)晶水與培氟沙星羧基氧原子、NO3-與配位水分子形成氫鍵，使配合物通過氫鍵形成一維鏈狀結(jié)構(gòu)。運用紅外光譜和熱分析對結(jié)構(gòu)進行了分析，進一步論證了配合物的結(jié)構(gòu)。配合物對人肝癌細胞7721進行體外抗腫瘤