生長(zhǎng)抑素受體2、VEGF-C及其受體FLT-4在大腸癌中的表達(dá)及意義.pdf

1、背景與目的：大腸癌是消化系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，具有早期發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，并與患者的預(yù)后密切相關(guān)。迄今為止，影響大腸癌經(jīng)淋巴管轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制尚不明確。 生長(zhǎng)抑素(somatostatin,,SS)是體內(nèi)一個(gè)有著廣泛生物學(xué)活性的胃腸激素。大量研究表明，SS及其類似物(somatostatinanalogue,SSA)具有抗腫瘤活性，可抑制內(nèi)分泌及許多實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)。由于其生理功能是由細(xì)胞膜上的生長(zhǎng)抑素受體(somatostat

2、inreceptor,SSTR)所介導(dǎo)，受體水平的高低在一定程度上反映了激素的作用強(qiáng)度，因此近年來(lái)SSTR在腫瘤中的表達(dá)及應(yīng)用日益受到重視。目前已克隆出SSTR家族中的5種受體亞型(SSTRl-SSTR5)，在人類原發(fā)腫瘤組織中以SSTR2和SSTR5表達(dá)為主，而SSTR2又是介導(dǎo)抗腫瘤作用的主要亞型 長(zhǎng)期以來(lái)，關(guān)于腫瘤淋巴管轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制一直不甚明確。近來(lái)發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascularendothelialgrowt

3、hfactor，VEGF)家族成員VEGF-C和VEGF-D可與淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞膜受體(fms-liketyrosinekinase-4，F(xiàn)LT-4)結(jié)合，激活旁分泌信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，介導(dǎo)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂和增殖，并產(chǎn)生細(xì)胞的粘附效應(yīng)促進(jìn)淋巴管生長(zhǎng)，為癌細(xì)胞的淋巴管轉(zhuǎn)移提供病理學(xué)基礎(chǔ)。因此，VEGF-C／FLT-4的信號(hào)結(jié)合是誘導(dǎo)淋巴管生成的關(guān)鍵性因素，對(duì)完成癌腫的轉(zhuǎn)移是至關(guān)重要的。 本研究旨在檢測(cè)SSTR2、VEGF-C／FL

4、T-4蛋白在大腸癌組織中的表達(dá)情況，分析其與臨床病理指標(biāo)之間的關(guān)系，并探討SSTR2在大腸癌淋巴管生成、轉(zhuǎn)移過(guò)程中的作用。 材料和方法：(1)選取鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2000年1月至2004年12月間經(jīng)病理證實(shí)的共60例大腸癌石蠟標(biāo)本為實(shí)驗(yàn)組，另取25例大腸腺瘤組織，以及距腫瘤邊緣5cm以上病理證實(shí)的正常大腸黏膜組織20例為對(duì)照組。全部病例術(shù)前均未行化療或放療。 (2)采用免疫組織化學(xué)染色(PV-9000通用型二步法)法

5、，檢測(cè)SSTR2蛋白、VEGF-C蛋白及FLT-4陽(yáng)性脈管在大腸癌、大腸腺瘤及正常大腸黏膜組織中的表達(dá)情況。 (3)統(tǒng)計(jì)工具采用SPSSll．0軟件，統(tǒng)計(jì)方法采用χ2檢驗(yàn)，獨(dú)立樣本的f檢驗(yàn)和Spearman相關(guān)分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為a=0．05。 結(jié)果：(1)SSTR2蛋白在大腸癌、大腸腺瘤及正常大腸黏膜組織中均有表達(dá)，SSTR2蛋白在大腸癌組表達(dá)的陽(yáng)性率與腺瘤組及正常黏膜組相比并無(wú)明顯下降(P>0．05)，但代表表達(dá)強(qiáng)度的染

6、色積分與上述兩組相比下降明顯(P<0．05)。在伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，SSTR2蛋白的陽(yáng)性表達(dá)率為32．1％(9／28)，低于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組f81．2％，26／32)，兩組之間差異有顯著性(P

7、)(P~3．05)。在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組VEGF-C蛋白的陽(yáng)性表達(dá)率為82．1％(23／28)，明顯高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組(40．6％，13／32)，兩組之間差異有顯著性(P

8、。VEGF-C蛋白在高～中分化組的陽(yáng)性表達(dá)率為53．8％(14／26)，與低分化組(64．7％,22／34)相比，兩者之間無(wú)顯著差異(P＞0．05)。VEGF-C蛋白在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組的陽(yáng)性表達(dá)率為81．8％(9／11)，與未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組(53．1％，26／49)相比，兩組之間不存在顯著差異(／~0．05)。 (3)大腸癌組織中FLT-4陽(yáng)性脈管密度平均為6．20±2．59，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及組織分化程度有關(guān)(P

9、移無(wú)關(guān)(P＞0．05)。在VEGF-C蛋白陽(yáng)性組，F(xiàn)LT-4陽(yáng)性脈管密度平均為8．20±2．37，明顯高于陰性組的5．77±1．94，兩者之間存在顯著差異(P

10、腺瘤組織及正常黏膜組織下降明顯，提示SSTR2表達(dá)下降可能在大腸癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。(2)VEGF-C蛋白在大腸癌中表達(dá)增加，且與臨床病理因素關(guān)系密切，VEGF-C和FLT-4高表達(dá)的大腸癌更具有經(jīng)淋巴管轉(zhuǎn)移的傾向，提示VEGF-C／FLT-4可能是引起腫瘤經(jīng)淋巴管轉(zhuǎn)移的因素之一。 (3)SSTR2蛋白在大腸癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)率與VEGF-C的陽(yáng)性表達(dá)率呈顯著負(fù)相關(guān)，提示SSTR2與其配體結(jié)合后，可能會(huì)引起VEGF-C