PPAR-γ在慢性阻塞性肺疾病所致肺動(dòng)脈高壓患者中的表達(dá)變化.pdf

1、背景與目的： 慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種具有氣流受限特征的疾病，氣流受限不完全可逆、呈進(jìn)行性發(fā)展，主要累及肺臟，但也可引起全身(或肺外)的不良效應(yīng)。氣道重構(gòu)、肺動(dòng)脈高壓是COPD病情加重、預(yù)后不良的信號(hào)，影響患者的死亡率及生活質(zhì)量。目前缺乏針對(duì)緩解期氣道炎癥有效手段，大部分00PD患者長期吸人糖皮質(zhì)激素并不能有效遏制氣道慢性炎癥及肺功能惡化。為了更好地控制氣道炎癥，臨床需要一種替代的治療藥物。 過氧化物酶體增殖物

2、激活受體-γ(PPAR-γ)是一種配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，屬類固醇激素2型核受體超家族，對(duì)機(jī)體代謝過程起重要調(diào)節(jié)作用。近年來熒光免疫等方法發(fā)現(xiàn)，炎癥細(xì)胞、氣道上皮、支氣管黏膜下層、氣道及血管平滑肌細(xì)胞具有PPAR-γ的表達(dá)。哮喘及其他氣道疾病的動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果顯示，PPAR-γ配體或激動(dòng)劑能夠提高細(xì)胞核內(nèi)PPAR-γ的表達(dá)水平，下調(diào)前炎癥基因的表達(dá)，調(diào)節(jié)細(xì)胞炎癥免疫反應(yīng)，影響炎癥介質(zhì)產(chǎn)生；誘導(dǎo)氣道平滑肌細(xì)胞分化、凋亡，抑制增殖，從而抑制氣道炎

3、癥和重構(gòu)，這種抗炎、抗增殖、促進(jìn)凋亡的特性，提示它可能在哮喘、COPD等氣道炎癥性疾病的治療方面具有潛在的價(jià)值。 特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(IPAH)患者肺組織中PPAR-γ表達(dá)下降。在肺動(dòng)脈高壓大鼠試驗(yàn)中，PPAR-γ激動(dòng)劑能夠降低肺動(dòng)脈壓力，逆轉(zhuǎn)右心室肥厚及胰島素抵抗。此外與系統(tǒng)性炎癥相關(guān)，COPD患者的心血管疾病及2型糖尿病的危險(xiǎn)性增加。而臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，COPD急性加重期患者常常存在明顯的糖脂肪代謝異常。冠心病及腦梗死患者外周血淋

4、巴細(xì)胞及單核，巨噬細(xì)胞PPAR-γmRNA表達(dá)下降，并與冠狀動(dòng)脈病變類型及病變支數(shù)負(fù)相關(guān)。COPD所致的肺動(dòng)脈高壓患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中PPAR-γmRNA表達(dá)水平如何，目前國內(nèi)外報(bào)道不多。本實(shí)驗(yàn)觀察了COPD合并肺動(dòng)脈高壓患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中PPAR-γ的表達(dá)變化，PPAR-γ的表達(dá)水平與肺動(dòng)脈壓力之間的關(guān)系，以及血糖、胰島素水平與PPAR-γ的關(guān)系，初步探討了PPAR-γ在COPD所致的肺動(dòng)脈高壓中的作用。 方法：

5、 根據(jù)2007年我國慢性阻塞性肺疾病診治指南和GOLD關(guān)于COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，共收集2007年7月至2008年1月期間63例COPD患者的臨床資料及外周血標(biāo)本。其中30例患者超聲心動(dòng)圖提示肺動(dòng)脈收縮壓≥40mmHg，入選為COPD合并肺動(dòng)脈高壓組(PAH組)，肺動(dòng)脈收縮壓＜40mmHg的患者入選為COPD組(COPD組)。同時(shí)排除COPD合并肺栓塞、腫瘤、高血壓、腦梗死、冠心病、糖尿病、肝炎、肝硬化、腎功能衰竭、風(fēng)濕免疫性疾病、艾滋病、

6、自身免疫性甲狀腺炎、血液病。排除先天性心臟及肺血管疾病、左心室功能衰竭、二尖瓣狹窄或反流、心包積液等?；颊?個(gè)月內(nèi)未規(guī)則地使用口服糖皮質(zhì)激素，吸入性糖皮質(zhì)激素倍氯米松劑量小于1000μg/日。20例老年健康體檢者作為對(duì)照組。采用實(shí)時(shí)熒光定量RT-PCR法測(cè)定外周血中PPAR-γmRNA表達(dá)；放射免疫分析法檢測(cè)血漿空腹胰島素(FIN)；葡萄糖氧化酶法測(cè)定外周血空腹血糖(FPG)，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(IRI)。分析PPAR-γmRNA與肺動(dòng)

7、脈壓力、IRI、FPG的相關(guān)性。 結(jié)果： COPD組及PAH組與對(duì)照組相比：PPAR-γmRNA的表達(dá)水平明顯下降(相對(duì)于對(duì)照組的表達(dá)量分別為0.213，0.003，P值均小于0.05)。肺動(dòng)脈壓力在COPD組與對(duì)照組之間無顯著性差異(25.58±5.57mmHg，22.00±2.88mmHg，p=0.10)，但PAH組顯著性升高(60.43±11.06mmHg，22.00±2.88mmHg，p＜0.05)。COPD組及

8、PAH組與對(duì)照組相比，F(xiàn)PG升高(6.26±1.60，6.96±1.76，4.58±0.25，P值均小于0.05)，F(xiàn)IN升高(11.52±4.77、15.19±6.30、5.77±1.02，P值均小于0.05)，IRI升高(3.25±1.78，4.96±2.95，1.17±0.19，P值均小于0.05)。PAH組與COPD組相比較：PPARγmRNA表達(dá)下降更加明顯(p＜0.05)，肺動(dòng)脈壓力增高(60.43±11.06mmHg，25

9、.58±5.57mmHg，p＜0.05)，F(xiàn)PG升高無顯著性差異(p=0.275)，F(xiàn)IN、IRI明顯升高(p值均小于0.05)。PPAR-γmRNA表達(dá)水平與肺動(dòng)脈壓力、FPG、FIN、IRI呈負(fù)相關(guān)(r值分別為-0.683，-0.476，-0.553，-0.589，P值均小于0.05)。 結(jié)論： ①COPD患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中PPAR-γ表達(dá)下調(diào)，合并肺動(dòng)脈高壓患者PPAR-γ表達(dá)下調(diào)更為明顯，PPAR-γ表達(dá)水平