TMQF膠囊的臨床前研究——生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準及藥效學研究.pdf

1、TMQF膠囊劑是在古方的基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學理論研制而成的新藥，本處方由十昧中藥組成，具有平肝熄風，活血通絡的功效，主治中風病中經(jīng)絡急性期(急性腦梗塞)肝陽化風證。方中天麻熄風緩痙，白芍養(yǎng)陰柔肝為君藥，鉤藤熄肝風，石決明平肝潛陽，丹參活血化瘀，地龍通經(jīng)活絡，四昧加強平肝熄風之力：熊膽粉清肝泄熱，大黃降火祛痰，川牛膝引血下行。諸藥配合，既能平肝熄風，又能活血通絡。它主要適用中風病中經(jīng)絡急性期，不僅對中風病急性期有良好的治療效果，而且具有很

2、好的預防作用，副作用小。 本文根據(jù)國家《藥品注冊管理辦法》，按中藥、天然藥物6類的研制要求，采用正交試驗方法對TMQF膠囊劑提取工藝和制備工藝進行研究，制定了該制劑的質(zhì)量標準，考察了制劑的穩(wěn)定性：并對TMQF膠囊劑一般藥效學、急性毒理、長期毒理進行了研究以芍藥苷率為指標，采用正交試驗設計的方法對TMQF膠囊的提取工藝進行優(yōu)選，最佳工藝為天麻、鉤藤采用滲漉法用65﹪乙醇提取，石決明、丹參等其余七味藥材加6倍量水，煎煮3小時，再加入

3、滲漉后殘渣，加5倍量水，煎煮1小時，濾過，60﹪乙醇靜置沉淀，棄去沉淀，取上清液，合并滲漉液，濃縮，烘干，再混入熊膽粉和輔料制粒。 對該制劑的質(zhì)量控制方法進行了研究，建立了制劑的質(zhì)量標準草案。采用了高效液相色譜法(HPLC)對方中君藥白芍中的有效成分芍藥苷進行含量測定分析及方法學研究，規(guī)定TMQF膠囊中芍藥苷的含量不低于0.5mg/g。通過與主藥質(zhì)量相關(guān)的理化性質(zhì)研究后，確定了質(zhì)量標準中天麻素和大黃中的大黃素、大黃酚及熊膽粉中熊

4、去氧膽酸和鵝去氧膽酸的薄層色譜(TLC)鑒別：該方法穩(wěn)定可行，專屬性強，可有效控制TMQF膠囊劑的質(zhì)量；在對該制劑進行的6個月初步穩(wěn)定性試驗中，各項指標均符合規(guī)定，表明制劑是基本穩(wěn)定的，為制定制劑的有效期提供了科學依據(jù)。 對主要藥效學研究和毒性試驗進行研究，復制兔子不完全性腦缺血--再灌注模型和大鼠缺血性中風模型進行藥效試驗，結(jié)果顯示：TMQF膠囊能增加兔腦基礎(chǔ)、缺血、再灌時的血流量；降低兔腦缺血--再灌注時腦組織含水量；降低兔

5、腦缺血--再灌注時腦組織MDA含量和增高SOD活力；預防性使用TMQF膠囊能顯著降低缺血性中風大鼠的中從指數(shù)以及缺血性中風大鼠的CK值；并抑制缺血性中風大鼠海馬CA<,1>區(qū)遲發(fā)性神經(jīng)元死亡和大鼠實驗性血栓形成。在急性毒性實驗中最大耐受量為64.8g/kg，所用劑量為臨床用藥劑量的336倍，未顯示明顯毒性。在長期毒性實驗中大鼠連續(xù)灌服TMQF膠囊60天(療程的2倍)，無論是高劑量(相當于急性毒性實驗小鼠灌服最大耐受量的11﹪)，中劑量，