高絲氨酸胸腺素α1與人工合成胸腺素α1在猴體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究.pdf

1、目的：研究高絲氨酸胸腺素α1(hTα1)在猴體內(nèi)i.v.和s.c.的血藥濃度-時間曲線、藥動學(xué)參數(shù)特點，比較高絲氨酸胸腺素α1和人工合成胸腺素α1(sTα1)i.v.的藥代動力學(xué)特征。 方法：用競爭性ELISA法測定hTα1和sTα1在猴體內(nèi)i.v.和s.c.后血清中的藥物濃度，用DAS藥動學(xué)統(tǒng)計軟件進行血藥濃度-時間曲線擬合及藥動學(xué)參數(shù)計算。 結(jié)果：1hTα1i.v.的藥代動力學(xué)猴i.v.hTα11.2mg/kg的藥動

2、學(xué)特征符合二室開放模型，呈一級動力學(xué)消除。hTα11.2mg/kgi.v.的t1/2α為0.20.h，t1/2β為1.55h，CL為0.80L/h/kg，V1為0.39L/kg，Vd為2.86L/kg，AUC0-∞為1497.98μg/L·h。 2hTα1s.c.的藥代動力學(xué)猴s.c.hTα10.3、1.2和4.8mg/kg的藥動學(xué)特征符合一室開放模型，呈一級動力學(xué)消除。 不同劑量hTα1s.c.的Tpeak分別為3.0

3、0、2.67、1.67h，t1/2分別為1.84、1.91、1.45h，Cmax分別為84.40、192.73、689.55μg/L，AUC0-∞分別為473.45、1209.57、2968.68μg/L·h，Cmax、AUC0-∞隨給藥劑量成比例增加，并呈線性相關(guān)(r分別為0.9998和0.9949)。s.c.hTα11.2mg/kg的絕對生物利用度為80.75％。 3sTα1i.v.的藥代動力學(xué)猴i.v.sTα11.2mg/

4、kg的藥動學(xué)特征符合二室開放模型，呈一級動力學(xué)消除。 sTα11.2mg/kgi.v.的t1/2α為0.20h，t1/2β為2.96h，CL為2.75L/h/kg，V1為2.01L/kg，Vd為26.79L/kg,AUC0-∞為435.83μg/L·h。 4hTα1和sTα1i.v.的藥代動力學(xué)特點及比較i.v.hTα1和sTα11.2mg/kg在猴體內(nèi)的藥動學(xué)特征均符合二室開放模型，呈一級動力學(xué)消除。 4.1靜

5、注t1/2比較：hTα1和sTα11.2mg/kgi.v.的ti/2β分別為1.55h和2.96h，sTα1的t1/2β長于hTα1，說明hTα1在猴體內(nèi)的消除速率快于sTα1，與已完成的小鼠藥代動力學(xué)研究所得參數(shù)及小鼠尿排泄實驗結(jié)果相符。在小鼠尿排泄實驗中，hTα1i.v.后6h尿液中已無hTα1排出，sTα1i.v.后持續(xù)到12h才在尿液中無法檢測出藥物，與此結(jié)果相符。 4.2靜注AUC和血藥濃度比較：猴hTα1和sTα11

6、.2mg/kgi.v.的AUC0-∞分別為1497.98和435.83μg/L·h，hTα1的AUC0-∞大于sTα1，約為sTα1的3.44倍。在各時點hTα1血藥濃度水平均明顯高于sTα1。 4.3Vd比較：猴hTα1和sTα11.2mg/kgi.v.的Vd分別為2.86和26.79L/kg，猴sTα1i.v.的Vd值遠大于hTα1，約為hTα1的10倍左右，提示sTα1在組織中的集中分布程度高于hTα1，此結(jié)果與已完成的小

7、鼠藥代動力學(xué)研究所得參數(shù)及小鼠分布實驗結(jié)果相符。分布實驗證明，在分布相sTα1在小鼠脾和胸腺組織中的含量遠遠高于hTα1，hTα1在i.v.2h后除小鼠腎組織外，其他組織中的藥物濃度均在檢測限以下，而sTα1在i.v.2h后主要臟器如心、肝、脾、胸腺的藥物濃度均大于血清藥物濃度。sTα1的Vd值較大，藥物快速分布到組織內(nèi)，可能是藥時曲線測定時同時點sTα1血藥濃度低于hTα1、且AUC0-∞值較低的原因。 4.4CL比較：猴hT