人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)聯(lián)合多腫瘤標(biāo)志在肺癌預(yù)警中的應(yīng)用.pdf

1、背景與目的：據(jù)衛(wèi)生部統(tǒng)計顯示,2007年我國城市和農(nóng)村惡性腫瘤死亡率占疾病總死因構(gòu)成的28.84％和24.8％,居各種死因首位。而位于前五位的分別是肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和結(jié)直腸癌,因此肺癌和消化道腫瘤成為危害我國國民健康的主要殺手。雖然在防治腫瘤方面做了大量工作,但腫瘤的發(fā)病率和死亡率仍然居高不下。其原因可能是一方面在腫瘤一級預(yù)防和二級預(yù)防上投入不夠,缺乏行之有效的社區(qū)預(yù)防干預(yù)措施;另一方面目前仍然缺乏腫瘤早期診斷技術(shù)。很多腫瘤患者

2、臨床確診時已是中晚期,此時治療效果和預(yù)后差,這是導(dǎo)致腫瘤死亡率居高不下的主要原因。因此早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療仍然是提高腫瘤患者生存率,降低死亡率,改善預(yù)后的主要措施。目前腫瘤診斷的主要方法有影像學(xué)診斷、血清免疫學(xué)診斷和細(xì)胞學(xué)與組織病理學(xué)診斷。但由于活檢人員和病理醫(yī)生的主觀因素、活檢的創(chuàng)傷性以及活檢時病人的合作意愿等因素的影響,造成腫瘤患者的漏診、誤診等現(xiàn)象時有發(fā)生。腫瘤標(biāo)志的出現(xiàn)為人們早期發(fā)現(xiàn)腫瘤帶來了曙光,然而隨著實踐的不斷深入

3、,發(fā)現(xiàn)單個腫瘤標(biāo)志仍然無法承擔(dān)起早期診斷腫瘤的重任。于是人們將希望寄于多種腫瘤標(biāo)志的聯(lián)合檢測,并不斷更新腫瘤標(biāo)志的檢測技術(shù)。這種努力使得腫瘤診斷率有所提高,也使得腫瘤早期發(fā)現(xiàn)成為可能。近幾年人們從統(tǒng)計學(xué)角度上做了大量研究,希望能建立一種基于多腫瘤標(biāo)志檢測數(shù)據(jù)的較大樣本量的智能診斷模型,來克服一些人為主觀因素和個體因素的影響,進一步提高腫瘤診斷率。人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(artificial neural network,ANN)是模擬人腦的組織結(jié)

4、構(gòu)和運行機制的一種非線性信息處理工程系統(tǒng),它具有大規(guī)模并行處理能力和分布式信息存儲能力,并具有良好的自適應(yīng)性、自組織性以及很強的自學(xué)習(xí)功能、聯(lián)想功能和容錯功能。目前已廣泛應(yīng)用于疾病智能診斷系統(tǒng)構(gòu)建、疾病危險因素的篩查、疾病風(fēng)險評估以及基因識別和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分析等領(lǐng)域。近幾年,將ANN技術(shù)聯(lián)合多腫瘤標(biāo)志用于構(gòu)建腫瘤智能診斷系統(tǒng)成為研究的熱點。本課題組前期研究篩選出了對肺癌具有較高特異性的血清癌胚抗原(Carcinoembryonic ant

5、igen,CEA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(Neuron-specific enolase,NSE)、胃泌素(Gastrin)、唾液酸(sialic acid,SA)、銅鋅比值(Cu/Zn)和血清鈣離子濃度等6種肺癌腫瘤標(biāo)志組成肺癌最佳腫瘤標(biāo)志組合,并應(yīng)用ANN技術(shù)建立了肺癌智能診斷系統(tǒng)。該研究在上述基礎(chǔ)上,擴大樣本量檢測這6種腫瘤標(biāo)志,并構(gòu)建ANN聯(lián)合6種肺癌腫瘤標(biāo)志的肺癌診斷系統(tǒng),以考察本課題組前期建立的肺癌智能診斷系統(tǒng)的可靠性和穩(wěn)定

6、性以及結(jié)果的重現(xiàn)性,為肺癌的臨床輔助診斷和社區(qū)肺癌高危人群篩檢提供更加堅實的理論依據(jù)。同時考察ANN聯(lián)合6種肺癌腫瘤標(biāo)志對胃癌的鑒別診斷能力,以評估ANN聯(lián)合6種肺癌腫瘤標(biāo)志應(yīng)用于其他腫瘤鑒別診斷的可行性。
　　材料與方法：收集61例正常人、53例肺部良性疾病患者、67例肺癌患者、55例胃部良性疾病患者和47例胃癌患者的血清標(biāo)本。采用放射免疫法測定血清癌胚抗原(CEA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)和胃泌素的表達(dá)水平;采用偶氮砷

7、Ⅲ終點法鈣離子測定試劑盒測定血清的鈣離子濃度;采用原子吸收分光光度法(石墨爐法和火焰法)測定血清銅離子和鋅離子含量,并計算銅鋅比值(Cu/Zn);采用改良的間苯二酚法測定血清唾液酸濃度。對測得的5組283例患者的基本資料和6種腫瘤標(biāo)志數(shù)據(jù)進行整理,利用SPSS12.0做描述性統(tǒng)計分析、卡方檢驗以及方差分析。將上述數(shù)據(jù)歸一化處理,并將各組隨機的分為訓(xùn)練集和測試集。利用訓(xùn)練集分別在Matlab7.0和SPSS12.0平臺上構(gòu)建ANN診斷模型

8、和logistic回歸診斷模型,并對相應(yīng)的測試集進行預(yù)測診斷。利用受試者工作特征曲線(Receiver Operating Characteristic,ROC)分析比較納入基本資料前后和數(shù)據(jù)合并前后ANN模型與相應(yīng)的logistic回歸模型在鑒別診斷肺癌以及胃癌能力方面的優(yōu)劣。
　　結(jié)果：1.正常人組,肺良性疾病組和肺癌組在現(xiàn)病史和家族史,生活習(xí)慣以及居住環(huán)境等基本資料方面,除了烹調(diào)方式外,在3組中的分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0

9、.05),說明這些因素與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān),并可作為肺癌發(fā)生的危險因素,收集這些資料并進行分析有助于肺癌的診斷以及判斷肺癌高危人群和肺癌早期預(yù)警。2.方差分析表明:正常組-肺良性疾病組-肺癌組6種腫瘤標(biāo)志的表達(dá)水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),兩兩比較結(jié)果顯示6種腫瘤標(biāo)志在上述3組之間的表達(dá)水平差異也均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);在正常組-胃良性疾病組-胃癌組6種腫瘤標(biāo)志的表達(dá)水平差異同樣具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),兩兩比較

10、結(jié)果顯示除了正常組和胃良性疾病組CEA和胃泌素的表達(dá)水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)外,其他各組兩兩比較水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)3.根據(jù)正常人組-肺良性疾病組-肺癌組6種腫瘤標(biāo)志表達(dá)數(shù)據(jù)建立ANN肺癌預(yù)診斷模型,在納入基本資料前后對總樣本預(yù)測肺癌的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度分別為92.5％、96.5％、95.5％和95.5％、99.1％、97.8％,而對測試集預(yù)測肺癌的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度分別為75.0％、85.3％、8

11、1.5％和85.0％、97.1％、92.6％;將本次實驗數(shù)據(jù)與課題組先前的研究數(shù)據(jù)合并后,重新建立ANN肺癌預(yù)測模型,對總樣本的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度分別為94.0％、90.4％和91.7％,對測試集的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度分別為92.0％、98.1％和87.3％。根據(jù)正常人組-胃良性疾病組-胃癌組6種腫瘤標(biāo)志表達(dá)數(shù)據(jù)建立ANN聯(lián)合6種腫瘤標(biāo)志的胃癌診斷模型,預(yù)測胃癌的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度分別為88.9％、95.7％和93.8％;根據(jù)

12、胃癌和肺癌組建立ANN胃癌-肺癌鑒別診斷模型,預(yù)測肺癌的靈敏度和特異度分別為100％和83.3％,預(yù)測胃癌的靈敏度和特異度分別為83.3％和100％,總的準(zhǔn)確度為93.5％。4.ROC曲線分析表明納入基本資料前后ANN模型對總樣本鑒別診斷肺癌的ROC曲線下面積(Area Under the ROC,AUC)分別為0.96和0.97,均大于納入基本資料前后logistic回歸模型ROC曲線下面積AUC的0.93和0.93,但二者比較差異無

13、統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);而對測試集,納入基本資料前后ANN模型鑒別診斷肺癌的AUC分別為0.88和1.0,均大于納入基本資料前后Logistic回歸模型診斷肺癌的AUC的0.82和0.9,但納入前后AUC相比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);與本課題組先前的研究數(shù)據(jù)合并擴大樣本量后,對于總樣本而言,ANN模型預(yù)測肺癌的AUC為1.0,Logistic回歸模型為1.0,兩者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),而對測試集而言,AN

14、N模型預(yù)測肺癌的AUC為0.95,Logistic回歸模型預(yù)測肺癌的AUC為0.85,兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);ANN聯(lián)合6種腫瘤標(biāo)志鑒別診斷正常人-胃良性疾病組-胃癌組的AUC為0.94,小于Logistic回歸模型(AUC=1.0),但二者相比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);ANN模型鑒別診斷肺癌與胃癌的AUC為0.92,Logistic回歸模型鑒別診斷肺癌和胃癌的AUC為0.89,二者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>

15、0.05)。
　　結(jié)論：1.ANN聯(lián)合6種腫瘤標(biāo)志的肺癌診斷預(yù)測模型具有較高的靈敏度和特異度,證實了本課題組先前建立的ANN肺癌預(yù)測模型具有良好的重現(xiàn)性和穩(wěn)定性;肺癌患者基本臨床資料如現(xiàn)病史,腫瘤家族史以及居住環(huán)境等基礎(chǔ)資料對提高ANN聯(lián)合腫瘤標(biāo)志診斷肺癌的靈敏度和特異度有重要意義。2.ANN聯(lián)合6種腫瘤標(biāo)志不僅能鑒別肺癌,肺良性疾病和正常人,對胃癌患者、胃良性疾病患者同樣具有良好的鑒別能力,而且還可區(qū)分肺癌和胃癌患者。3.ANN