人類Sirtuin催化的去?；磻?yīng)的新型抑制策略和抑制劑.pdf

1、Sirtuin酶家族是一類依賴NAD+的蛋白去酰化酶，其可以催化組蛋白和非組蛋白底物Nε-?；?賴氨酸的去?；磻?yīng)。Sirtuin催化的去酰化反應(yīng)調(diào)節(jié)細胞內(nèi)許多重要的過程，比如:轉(zhuǎn)錄，DNA修復和新陳代謝等。Sirtuin催化的蛋白?；嚢彼醾?cè)鏈去酰化反應(yīng)并不是簡單的酰胺水解反應(yīng)，其需要NAD+作為共同底物來進行去?；磻?yīng)，共生成三個產(chǎn)物:煙酰胺，賴氨酸去?；漠a(chǎn)物和2'-O-酰基-二磷酸腺苷-核糖(2'-O-AADPR)。這類去酰化反

2、應(yīng)也被視為人類疾?。ū热绨┌Y，代謝疾病等）的潛在治療靶點。自從2000年發(fā)現(xiàn)第一個sirtuin，即酵母沉默信息調(diào)節(jié)因子2(Sir2)后，迄今為止在哺乳動物包括人體中共已發(fā)現(xiàn)了7個sirtuin家族成員(SIRT1-7)。人們也越來越關(guān)注于對sirtuin催化的去?；磻?yīng)的研究，主要有三個方面:(1)闡述sirtuin催化的復雜機制;(2)對sirtuin病理/生理功能的探索;(3)以這類酶反應(yīng)為靶點發(fā)展?jié)撛诘募膊≈委煵呗浴＿@三方面研究

3、的最終目的是發(fā)展以sirtuin催化的去?；磻?yīng)為靶點的新型治療方法。所以，學者們在發(fā)展sirtuin的化學調(diào)節(jié)劑方面做了很多努力，尤其是抑制劑的發(fā)展。在過去幾年中，學者們發(fā)展了多個催化機制導向的sirtuin抑制劑，其中，Nε-硫代?；?賴氨酸被視為目前最強效的催化機制導向的sirtuin抑制彈頭。為了消除其潛在的肝毒性，學者們繼而設(shè)計了Nε-硫代氨甲酰-賴氨酸彈頭。雖然這個彈頭的SIRT1/2/3抑制強度不及Nε-硫乙酰-賴氨酸，但

4、是其被證明仍然是一個強的SIRT1/2/3抑制彈頭，并且其抑制特性也已在運用SIRT1的實驗中被證明為機制導向的。本論文工作的目的為:(1)以Nε-硫代氨甲酰-賴氨酸為先導抑制彈頭發(fā)展更強效的SIRT1/2/3抑制彈頭.(2)將基于Nε-硫代氨甲酰賴氨酸發(fā)展sirtuin抑制彈頭的理念拓展到人類sirtuin家族中的去?；ǖ侨ヒ阴；┑拇沓蓡TSIRT5，以發(fā)展其強的抑制彈頭。本工作對Nε-硫代氨甲酰-賴氨酸彈頭的末端NH2進行衍生