早老素1對(duì)腫瘤抑制因子PTEN蛋白表達(dá)的調(diào)控作用.pdf

1、阿爾海默氏病(Alzheimer’s disease，AD)有兩個(gè)重要的病理學(xué)特征：由超磷酸化的tau蛋白在神經(jīng)元內(nèi)形成的纖維纏結(jié)和β淀粉樣蛋白(β-amyloid，A β)在腦域胞外形成的淀粉樣斑。其中A β是由其前體蛋白APP(amyloid precursor protein)經(jīng)β和γ分泌酶復(fù)合體切割產(chǎn)生。γ分泌酶復(fù)合體包括早老素1(presenilin1，PS1)，早老素2(presenilin2，PS2)，APH1，PEN2，

2、nicastrin等多種蛋白因子，在它們的共同作用下才具有完整活性。研究發(fā)現(xiàn)PS1除了參與構(gòu)成γ分泌酶復(fù)合體外，還能激活PI3K/Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，而且這一作用與γ分泌酶的活性無(wú)關(guān)。PI3K/Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是一條重要的與細(xì)胞存活相關(guān)的胞內(nèi)信號(hào)通路，該通路在細(xì)胞的增殖、遷移和凋亡過(guò)程中起著重要的調(diào)節(jié)作用。腫瘤抑制因子PTEN是PI3K/Akt信號(hào)通路的負(fù)調(diào)控子，它能抑制該通路的激活，從而影響細(xì)胞許多重要的生命活動(dòng)。近年來(lái)，一些研究發(fā)

3、現(xiàn)PTEN對(duì)維持神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能中有著重要的作用，并發(fā)現(xiàn)在AD病人的大腦中其蛋白表達(dá)水平下降。我們?cè)谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)，在PS缺失的細(xì)胞系、小鼠胚胎組織以及PS1/PS2基因條件性雙敲除小鼠的大腦皮層神經(jīng)元中，PTEN的蛋白表達(dá)水平都明顯降低。而在PS缺失的細(xì)胞系中表達(dá)外源的PS能夠使PTEN的蛋白表達(dá)水平回復(fù)。在進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)中，我們還發(fā)現(xiàn)無(wú)論是利用γ分泌酶的抑制劑抑制該分泌酶的活性還是在該分泌酶復(fù)合體成員之一的nicastrin缺失而導(dǎo)致Y