星型P(DLLA-co-TMC)共聚物的合成及載藥微球性能研究.pdf

1、生長因子等藥物的控制釋放，已成為神經(jīng)組織工程中一個重要的研究課題。聚乳酸(PLA)，聚乙醇酸(PGA)及其共聚物(PLGA)因其良好的生物相容性和可降解性在組織工程和藥物緩釋領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用。但PLA作為藥物控釋載體存在著幾個缺點(diǎn)，主要包括：降解產(chǎn)物偏酸性、易導(dǎo)致所負(fù)載的蛋白質(zhì)藥物失活；PLA以本體溶蝕機(jī)理進(jìn)行降解，載體的非勻速降解導(dǎo)致藥物不能以恒定速率進(jìn)行釋放：PLA的疏水性較強(qiáng)，用于親水性的生長因子負(fù)載時包封率低，突釋嚴(yán)重。此外，

2、線形PLA結(jié)構(gòu)單一，降解性能不好調(diào)控，缺乏可生物修飾位點(diǎn)。因此，對線性PLA的改性是藥物載體材料發(fā)展的一個重要方向。 聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)降解產(chǎn)物為中性的1，3-丙=醇和CO2，PTMC以表面溶蝕機(jī)理進(jìn)行降解，可實現(xiàn)恒定勻速的持續(xù)給藥。利用TMC和LA共聚能改善和調(diào)控PLA的降解性能，若進(jìn)一步增加共聚物的支化度，材料的親水性也將得到改善，降解速率也將易于調(diào)控，且存在較多可修飾位點(diǎn)。 因此，本論文研究以D，L—丙交

3、酯(D，L—LA)和三亞甲基碳酸酯(TMC)為單體，辛酸亞錫(Sn(Oct)2)為催化劑，分別以辛二醇、季戊四醇和山梨醇為引發(fā)劑，通過本體開環(huán)聚合，合成線形和星型P(DLLA—co—TMC)共聚物。通過核磁共振(1HNMR、13CNMR)、凝膠滲透色譜(GPC)對其結(jié)構(gòu)與分子量進(jìn)行了表征。 以P(DLLA—co—TMC)共聚物為載體，采用單乳化溶劑揮發(fā)法(O/W)制備載他克莫司(TacrolimusFK506)聚合物微球。分別考

4、察了藥物濃度和P(DLLA—co—TMC)共聚物結(jié)構(gòu)對載藥微球粒徑、包封率和體外釋放規(guī)律的影響。結(jié)果表明，聚合物臂數(shù)增加，微球粒徑減小，包封率提高，其中六臂共聚物對FK506的包封率達(dá)78.2％。微球體外藥物釋放顯示：單臂、四臂和六臂共聚物載藥微球P(DLLA—co—TMC)/FK506體外釋放分為三個階段，早期(24h)存在突釋，釋藥量分別為15.1％(732μg)、16.0％(1045μg)和18.2％(1423μg)，第二階段(2

5、～12天)釋放逐漸變緩，第三階段(13～30天)釋放趨于穩(wěn)定，平均每天的釋藥量分別為32.2μg/d、49.9μg/d和88.8μg/d。說明共聚物臂數(shù)越多對疏水性藥物的負(fù)載效率越高，而釋放速率也越快。 以六臂P(DLLA—co—TMC)共聚物為模型，并通過丁二酸酐將其端羥基轉(zhuǎn)化為羧基。采用單乳化(O/W)溶劑揮發(fā)技術(shù)制備表面含羧基的聚合物微球，通過乙二胺將羧基轉(zhuǎn)化為氨基，進(jìn)一步將肝素固定在微球表面，利用堿性成纖維細(xì)胞生長因子(

6、bFGF)與肝素的特異作用將bFGF負(fù)載于Heparin—P(DLLA—co—TMC)微球的表面。利用紅外光譜(IR)、微球粒徑和ζ電位對上述過程進(jìn)行了表征，結(jié)果顯示每毫克微球表面肝素固定量達(dá)827±3pmol。bFGF定量分析結(jié)果顯示每毫克微球負(fù)載1.602±0.032ng生長因子。體外釋放顯示，除早期(24h)存在少許突釋外(4.97ng)，隨后的釋放過程保持一個比較穩(wěn)定的速率(2～21天，平均每天釋放0.79ng/d)。這為基于星