鹽酸帕羅西汀控釋微丸的研究.pdf

1、帕羅西汀(paroxetine)，是一種高效的選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)，臨床常用的抗抑郁藥之一。鹽酸帕羅西汀普通片的胃腸道副反應發(fā)生率較高(25％)，其原因與普通片劑在胃部和小腸上段局部濃度較高有關。為減小胃腸道副反應的發(fā)生率，增強用藥安全性和患者服藥的依從性，本文進行了鹽酸帕羅西汀腸溶控釋微丸的研究。 根據(jù)鹽酸帕羅西汀的性質(zhì)特點，本文首先建立了合理方便的分析方法，并測定其在不同釋放介質(zhì)中溶解度。在鹽酸帕羅西汀微

2、丸的初步研究中，本文考察了微丸的包衣工藝和處方因素的作用。采用了底噴流化床包衣法制備載藥微丸并對其進行薄膜包衣，考察了投藥量、風機風量、物料溫度、霧化壓力和供液速度等工藝條件，確定了最佳制備工藝。制得微丸載藥率均一，粒度均勻、外觀光滑圓整，批問重復性好。從Eudragit Rs100、RL100和Ethocel(EC)三種滲透型薄膜衣材料中篩選出自身滲透性最低的EC作為控釋膜材，進一步考察其濃度、包衣增重、致孔劑種類和用量等處方因素對微

3、丸釋放的影響，并對其釋藥機理進行了初步討論。單因素考察結(jié)果表明，包衣液中聚合物的濃度、包覆量、加入致孔劑的種類和用量均會對影響藥物的釋放速率。相同的包覆量下，微丸釋藥速率在一定范圍內(nèi)隨EC濃度的增加而減慢。將2％EC確定為包衣液濃度繼續(xù)試驗，隨著包衣增重的增大，控釋膜的厚度增加，顯著減慢微丸的釋藥速率，隨著包衣增重的增加，零級動力學方程的擬合度越高：增重6％及以上的微丸即能按照零級速率釋藥。致孔劑的溶解性能及用量不同，藥物的釋放曲線不同

4、，溶解度高的Pore formerI作為致孔劑時比Porc formerII釋藥快，致孔劑用量的增加則增大控釋膜的孔隙率，加快藥物釋放。微丸釋藥行為受到致孔劑用量和包衣增重的控制，且合適的致孔劑用量和包衣增重可使藥物在預定的時間內(nèi)均勻恒定地釋放，達到理想的釋藥曲線。 利用人工神經(jīng)網(wǎng)絡預測鹽酸帕羅西汀控釋微丸的釋放，以致孔劑Pore formerI的用量和包衣增重為輸入變量，不同時刻微丸的累積釋放量為輸出，采用線性回歸法和相似因子

5、、AIC值比較對神經(jīng)網(wǎng)絡的預測能力進行評價，其擬合精度好，預測準確性高，從而為鹽酸帕羅西汀控釋微丸的處方優(yōu)化提供了可行的依據(jù)。建立人工神經(jīng)網(wǎng)絡預測并對處方進行優(yōu)化，以微丸不同時刻的累積釋放量為輸入變量，致孔刺PoreformerII用量和包衣增重作為輸出，訓練網(wǎng)絡，以達到12h零級釋放為目標作處方優(yōu)化并驗證。優(yōu)化得到的處方釋放情況和目標基本一致，所建立的人工神經(jīng)網(wǎng)絡模型能夠?qū)崿F(xiàn)多變量多目標同步優(yōu)化。 為將控釋微丸制成腸溶制劑，本

6、文篩選了Enteric polymer I和Enteric polymerII等腸溶材料，最后確定以Enteric polymerII對優(yōu)化得到的控釋微丸包衣，并填充于明膠膠囊殼內(nèi)，得到鹽酸帕羅西汀腸溶控釋膠囊，進行了體外釋放和質(zhì)量標準研究。影響因素試驗顯示該膠囊對高溫、高濕較為敏感，需置陰涼干燥處保存；加速試驗2個月，其物理性狀、含量、有關物質(zhì)及釋放度均無明顯變化，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。 由于以前采用的方法包衣工藝較為繁瑣，且包衣過程

7、中影響因素較多，因此本文將Enteric polymer II作為pH敏感的致孔劑加入滲透性膜材EC包衣液中，簡化腸溶控釋微丸的制備工藝。利用星點設計一效應面法對Enteric polymerII用量、包衣增重和Cremophor EL用量三個因素進行優(yōu)化，選取三因素五水平安排實驗，以0.1MHCl中釋放量和緩釋的綜合評分值作為響應值，并對該設計的模型方程繪制效應面圖，利用等高線圖的疊加獲得優(yōu)化處方。通過實驗的進一步驗證，最終確定處方為