瑞美替昂中間體1，2，6，7-四氫-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮的合成.pdf

1、失眠往往是由于長期思想矛盾、精神負(fù)擔(dān)過重或多種疾病而造成的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮與抑制過程的失調(diào)，表現(xiàn)為入睡困難、睡眠維持困難、早醒且難以再入睡，導(dǎo)致睡眠時間與睡眠質(zhì)量不能滿足個體需要，患者日間的活動受到不良影響。 臨床上常用的鎮(zhèn)靜催眠藥物有巴比妥類、苯二氮革類、非苯二氮革類、褪黑素以及其它輔助性催眠藥物如抗精神病藥、抗抑郁藥、抗組胺藥、天然藥物等。瑞美替昂(Remalteon)，化學(xué)名(S)-N-[2-(1，6,7,8-四氫-2H-

2、茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，為首個經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)的選擇性褪黑素受體激動劑，本品通過選擇性激動MT1、MT2受體，可誘導(dǎo)睡眠的發(fā)生。該藥物由日本武田制藥公司研制，于2005年9月經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市。與當(dāng)前臨床主流的作用于GABAA的催眠藥相比，該藥作用靶點獨特，且動物試驗和臨床研究中均未見藥物成癮，目前主要用于治療以入睡困難為特征的失眠，其臨床市場價值非常明顯。 本文對瑞美替昂的關(guān)鍵中間體1，2,6,7-四氫

3、-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮的合成方法進(jìn)行了研究，以苯酚為原料，通過醚化、環(huán)合得到2,3-二氫-苯并呋喃，再經(jīng)甲酰化、延長碳鏈、還原得到3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)丙酸乙酯，再經(jīng)過鹵代保護(hù)、水解、環(huán)合、氫解去保護(hù)等共9步反應(yīng)合成了目標(biāo)化合物1，2,6,7-四氫-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮，總收率為8.4％。同時對其關(guān)鍵中間體5-甲?；?2,3-二氫苯并呋喃的合成工藝進(jìn)行了研究和改進(jìn)，改進(jìn)后的路線收率有所提高。