靶向陰離子交換蛋白1的胃癌靶向治療研究.pdf

1、在中國,胃癌是常見惡性腫瘤,死亡率位居惡性腫瘤相關(guān)死亡的第3位。雖然早期胃癌通過外科手術(shù)是可控的,但晚期胃癌由于缺乏有效的治療手段,預(yù)后不良。因此,闡明胃癌的發(fā)生機制、發(fā)現(xiàn)胃癌特異生物靶標(biāo)并進(jìn)行有效生物治療是胃癌防治研究領(lǐng)域的重大問題。
　　課題組前期研究發(fā)現(xiàn),陰離子交換蛋白1(Anion exchanger1,AE1)在胃癌細(xì)胞出現(xiàn)高頻率表達(dá)并發(fā)生轉(zhuǎn)膜障礙,在胃癌細(xì)胞漿內(nèi)與腫瘤抑制蛋白p16相互作用扣押后者于細(xì)胞漿,AE1表達(dá)與

2、胃癌患者的低5年生存率顯著相關(guān)。這些結(jié)果提示,AE1的表達(dá)參與了胃癌的發(fā)生過程,阻斷AE1表達(dá)可能抑制或逆轉(zhuǎn)胃癌的進(jìn)展。在本研究中,我們進(jìn)一步證明了AE1在胃癌發(fā)生中的作用,構(gòu)建了AE1過表達(dá)和RNA干擾載體,通過穩(wěn)定轉(zhuǎn)染、western blot和細(xì)胞計數(shù)方法證明過表達(dá)AE1增強胃上皮GES-1細(xì)胞活力,p16向胞漿轉(zhuǎn)移;相反,抑制胃癌細(xì)胞內(nèi)AE1表達(dá)則顯著抑制胃癌細(xì)胞增殖,p16入核。在此基礎(chǔ)上,本課題基于RNA干擾策略、進(jìn)一步開展

3、了針對AE1的小鼠胃癌靶向治療研究。我們分別建立了兩個小鼠胃癌實驗?zāi)Ｐ?即通過在裸鼠皮下接種一定數(shù)量的人胃癌細(xì)胞系SGC7901建立的裸鼠胃癌種植瘤模型(模型Ⅰ),以及通過化學(xué)致癌物N-甲基-N-亞硝基脲(N-methyl-N-nitrosourea,MNU)和幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)聯(lián)合灌胃誘發(fā)C57小鼠發(fā)生胃癌的模型(模型Ⅱ)。在模型Ⅰ中靶向AE1的siRNA顯著抑制了腫瘤組織內(nèi)AE1