前列腺特異膜抗原在胰腺癌中的表達(dá)及其在臨床應(yīng)用中的研究.pdf

1、目的：
　　胰腺癌是惡性程度極高的消化系統(tǒng)腫瘤之一，近年來(lái)胰腺癌發(fā)病率在國(guó)內(nèi)外均呈穩(wěn)固上升趨勢(shì)，往往不易早期診斷，由于其預(yù)后極差、高侵襲性和高轉(zhuǎn)移率的特點(diǎn)，五年生存率僅為3％。盡管外科手術(shù)和化療有了很大的改進(jìn)，但近20年來(lái)胰腺癌患者的預(yù)后并未有明顯的改善，可手術(shù)切除的患者生存率仍然很低。因此，更加全面深入地了解胰腺癌的發(fā)病機(jī)制、早期有效地診斷胰腺癌以及探索有效的治療靶點(diǎn)對(duì)提高胰腺癌治療水平至關(guān)重要。
　　PSMA是一種Ⅱ型的

2、保守膜蛋白，分布于前列腺上皮細(xì)胞及其他腫瘤細(xì)胞細(xì)胞中。表達(dá)PSMA的基因位于11號(hào)染色體長(zhǎng)臂12區(qū)，其CDNA長(zhǎng)度大約為2.65KB，并且PSMA還含有一個(gè)同源的基因，該基因位于11號(hào)染色長(zhǎng)臂14區(qū)。PSMA的CDNA所翻譯出來(lái)的氨基酸共有750個(gè)，這些氨基酸分布于三個(gè)區(qū)域，膜內(nèi)端、跨膜段、膜外段。其中膜外段含量最多，包含707個(gè)氨基酸。而膜內(nèi)段和跨膜段的氨基酸含量較少，分別為19個(gè)氨基酸和24個(gè)氨基酸。由于含有多種單克隆抗體的結(jié)合位點(diǎn)

3、，往往可以應(yīng)用和膜外段結(jié)合的單抗來(lái)為診斷和治療提供幫助。
　　目前的很多研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在多種實(shí)體性腫瘤組織中的血管內(nèi)皮細(xì)胞中都可見(jiàn)PSMA的表達(dá)，早在1998年liu等就在對(duì)20多例非前列腺癌的組織研究中發(fā)現(xiàn)，正常組織的新生內(nèi)皮細(xì)胞中無(wú)法檢測(cè)到PSMA的表達(dá)，但是很多實(shí)體腫瘤組織中的新生血管內(nèi)皮細(xì)胞中都有PSMA的表達(dá)。這說(shuō)明PSMA的表達(dá)并非前列腺癌的特異性表達(dá)，在其他實(shí)體腫瘤的組織中也有PSMA的表達(dá)。Chang等采用免疫組織

4、化學(xué)的方法對(duì)多種表達(dá)PSMA的實(shí)體性腫瘤組織進(jìn)行研究，采用了多種PSMA的單抗，發(fā)現(xiàn)它們大多數(shù)能夠在實(shí)體腫瘤組織的血管系統(tǒng)中表達(dá)，而在非腫瘤性組織或者正常組織中表達(dá)則為陰性。但是在血管性腫瘤中卻幾乎檢測(cè)不到PSMA的表達(dá)，這提示PSMA的表達(dá)可能與腫瘤的組織特異性有關(guān)，PSMA的表達(dá)可能受到某些實(shí)體性腫瘤細(xì)胞的分泌因子的調(diào)控而表達(dá)。但是PSMA的表達(dá)受到哪些分泌因子的調(diào)控及如何調(diào)控的機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。實(shí)體性腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移都要依靠血

5、管系統(tǒng)的生成，而血管系統(tǒng)中表達(dá)PSMA，所以PSMA的表達(dá)可能與實(shí)體性腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移有關(guān)。同時(shí)PSMA的表達(dá)也有組織的特異性。依據(jù)此特點(diǎn)，PSMA可以作為理想的靶向治療的靶因子。在腫瘤的生長(zhǎng)過(guò)程中，血管系統(tǒng)在其生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，所以PSMA作為靶向治療的前景廣闊。目前已有的研究表明，PSMA的啟動(dòng)需要PSMA基因的啟動(dòng)子區(qū)發(fā)揮作用，其啟動(dòng)子區(qū)還有選擇性的調(diào)控區(qū)域，可以是其在實(shí)體性腫瘤組織中特異性的表達(dá)。根據(jù)該特點(diǎn)，可以開(kāi)

6、發(fā)出針對(duì)其啟動(dòng)子區(qū)的特異性的靶向治療藥物。
　　本研究旨在探討胰腺癌病人組織中PSMA的蛋白水平表達(dá);胰腺癌病人組織中RNA水平的表達(dá);PSMA水平與預(yù)后的關(guān)系;PSMA水平與臨床分期和分級(jí)的關(guān)系。
　　方法：
　　一、胰腺癌病人組織中PSMA的蛋白水平的表達(dá)收集臨床資料完整的胰腺癌組織石蠟切片，采用免疫組織化學(xué)的染色分析胰腺癌組織及對(duì)照的正常胰腺組織中蛋白水平的表達(dá)情況。
　　二、胰腺癌病人組織中PSMA的mR

7、NA水平的表達(dá)從胰腺癌病人組織中提取RNA，反轉(zhuǎn)錄成cDNA，應(yīng)用實(shí)時(shí)定量PCR技術(shù)檢測(cè)胰腺癌組織中及對(duì)照的正常胰腺組織中mRNA水平的表達(dá)情況
　　三、PSMA的水平與預(yù)后的關(guān)系將胰腺癌病人分成兩組:PSMA高表達(dá)組和低表達(dá)組。應(yīng)用Kaplan-Meier生存分析其與預(yù)后的關(guān)系
　　四、PSMA的水平與臨床病理之間的關(guān)系應(yīng)用Spearman's相關(guān)性分析PSMA的水平與年齡、腫瘤大小、病理分級(jí)、淋巴轉(zhuǎn)移、TNM分期的關(guān)系。