子癇前期與兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶的相關(guān)性研究.pdf

1、1、研究背景
　　 子癇前期是妊娠期特有的累及多系統(tǒng)、多器官的嚴重并發(fā)癥，臨床特點為既往無高血壓病史的孕婦妊娠20周后首次出現(xiàn)高血壓(血壓至少2次≥140/90mmHg)和蛋白尿（≥300mg/24小時），可伴全身多器官功能損害或功能衰竭。
　　 子癇前期按病情嚴重程度可分為輕度子癇前期與重度子癇前期，子癇前期一旦血壓(≥160/110mmHg)和（或）尿蛋白（≥2000mg/24小時）升高明顯，或出現(xiàn)終末器官功能障礙即

2、可診斷重度子癇前期。重度子癇前期常出現(xiàn)肝腎功能異常。肝細胞功能受損可致血清ALT、AST升高，以及白蛋白缺乏為主的低蛋白血癥;腎功能受損時，血清肌酐、尿素氮、尿酸升高，且血清尿酸升高可作為子癇前期病情嚴重程度的評估指標。子癇前期按發(fā)病時間可分為早發(fā)型子癇前期和晚發(fā)型子癇前期，以妊娠34周為分界點。早發(fā)型子癇前期發(fā)病早，病情重，再次妊娠復發(fā)風險高，且胎兒未成熟，出生后存活率低、合并癥多。晚發(fā)型子癇前期母胎預后一般較好。據(jù)報道兩種類型的發(fā)病

3、機制可能存在差異。另外有學者認為子癇前期是一種臨床綜合征包含兩種起病因素:母源性子癇前期和胎盤源性子癇前期。胎盤源性子癇前期指健康孕婦因為胎盤異常形成而發(fā)展為子癇前期，而母源性子癇前期指孕婦因為已存在的一些疾病如心血管疾病、慢性高血壓或糖尿病等導致的子癇前期發(fā)生，而不存在異常胎盤形成。
　　 子癇前期發(fā)病率較高，且近年有升高的趨向，嚴重威脅母嬰健康，目前仍無有效防治方法，一直是產(chǎn)科研究的熱點與難點。雖然全世界每年有超過25000

4、篇關(guān)于子癇前期的文章發(fā)表，也提出遺傳易感性、免疫因素、氧化應(yīng)激、胎盤缺血缺氧、營養(yǎng)缺乏等相關(guān)因素，但迄今為止沒有一個因素可以完全解釋子癇前期的臨床癥狀和病理生理過程，且尚未找到一個研究子癇前期的理想動物模型。子癇前期的確切病因、發(fā)病機制尚未完全闡明;但既然娩出胎盤是治愈此病的唯一已知方法，胎盤毫無疑問在此病的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用。目前國內(nèi)外學者多認為胎盤缺氧/缺血是子癇前期發(fā)病的關(guān)鍵因素。多種因素可導致胎盤缺氧，如母體缺氧、母體低血壓和

5、胎盤缺血等，但較多學者認為導致子癇前期胎盤缺氧的因素是胎盤血管形成不良。眾所周知，胎盤是母親與胎兒間物質(zhì)交換的器官，正常的胎盤發(fā)育形成取決于細胞滋養(yǎng)細胞的適當分化和生長。在正常的胎盤形成過程中，滋養(yǎng)細胞中的中間型滋養(yǎng)細胞和血管內(nèi)滋養(yǎng)細胞于妊娠10周開始沿螺旋小動脈逆行浸潤，逐漸取代血管內(nèi)皮，此生理現(xiàn)象被稱為“血管重鑄”。妊娠12周前，這種“血管重鑄”僅發(fā)生于蛻膜間的螺旋小動脈;孕12～16周間，“血管重鑄”可見于肌層間的螺旋小動脈。子癇

6、前期的發(fā)生被認為是在胎盤形成過程中滋養(yǎng)細胞浸潤過淺，“血管重鑄”異常，導致胎盤血流減少，胎盤缺血、缺氧促使胎盤釋放一系列因子，引起全身血管內(nèi)皮損傷。因此尋找導致血管內(nèi)皮損傷、血管痙攣、氧化應(yīng)激發(fā)生致終末器官缺血的特異因子成為揭示子癇前期發(fā)病機制的關(guān)鍵。近幾年一系列臨床和基礎(chǔ)研究在這方面取得了很大的突破。
　　 近幾年大量文獻研究的重點集中于血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及其受體可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體-1(sFlt1)和胎盤生長

7、因子(PIGF)。VEGF、PIGF及sFlt1在胎盤形成、血管重鑄過程中起重要調(diào)節(jié)作用，這些因子的失平衡是子癇前期發(fā)病的關(guān)鍵。在正常妊娠過程中，VEGF主要由胎盤產(chǎn)生，并維持胎盤血管的發(fā)育和功能。血管生成是胎盤形成的基本過程之一，這個過程由血管生成因子及其拮抗因素來維持平衡。在妊娠早期，胎盤VEGF和PIGF作為促進血管生成因子發(fā)揮重要作用。sFlt1是VEGF的受體之一，體外實驗顯示其降低滋養(yǎng)細胞的浸潤能力。妊娠早期孕婦循環(huán)中的sF

8、lt1處于較低水平，而在晚孕期升高明顯但低于子癇前期患者。sFlt1與子癇前期有關(guān)的最早證據(jù)是發(fā)現(xiàn)它在子癇前期患者的羊水中表達升高，接著動物實驗顯示注射sFlt1的老鼠發(fā)生蛋白尿。同時臨床觀察發(fā)現(xiàn)子癇前期孕婦血清及胎盤組織sFlt1表達升高，且動物注射sFlt1后出現(xiàn)腎小球血管內(nèi)皮增生和高血壓。較多的實驗也證實子癇前期孕婦血清sFlt1水平升高伴VEGF和PIGF水平下降?；谝陨献C據(jù)，提出了子癇前期的病理模型:生理妊娠sFlt1在早中

9、孕期處于低水平，晚孕時不斷上升;且伴隨sFlt1的升高， VEGF和PIGF下降。這些因子一定比例的動態(tài)變化維持胎盤血管的正常形成;而在子癇前期患者，這些因子的正常比例被改變，抗血管生成作用大于促血管生成作用;過量的sFlt1中和循環(huán)中的VEGF和PIGF，導致促血管生成因子下降，最終引起血管內(nèi)皮功能障礙和子癇前期癥狀的發(fā)生。由于倫理限制不能在人類身上進行試驗，臨床的研究只是證明了VEGF、sFlt1、PIGF與子癇前期的相關(guān)性而不能證

10、明其因果關(guān)系。一項巢式病例對照研究發(fā)現(xiàn)母親循環(huán)中的sFlt1早在子癇前期癥狀發(fā)生前5周就已經(jīng)開始升高，而PIGF在孕13-16周較對照組下降，表明sFlt1、PIGF是子癇前期診斷和預測的標志物。然而不是所有的子癇前期患者均表現(xiàn)為sFlt1的升高和VEGF、PIGF的降低，且導致這些血管生成因子不平衡的上游機制尚不明確。以上的局限性表明血管生成因子失平衡學說對于子癇前期的發(fā)病仍有未能回答的問題，暗示可能存在其他的胎盤因子參與子癇前期廣泛

11、的內(nèi)皮功能障礙，仍需要更多的研究揭示sFlt1、VEGF、PIGF在子癇前期發(fā)病過程中的具體機制及導致其失平衡的起始因素。
　　 最近Kanasaki等在《自然》雜志發(fā)表的一篇文章引起人們的關(guān)注，作者提出兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)缺乏可能是子癇前期發(fā)病的啟動因素。該研究發(fā)現(xiàn)COMT基因缺失的孕鼠出現(xiàn)子癇前期樣臨床及病理改變:早產(chǎn)、血壓升高、尿蛋白升高等;胎盤出現(xiàn)類似人類蛻膜血管病變，且出現(xiàn)腎小球血管內(nèi)皮病變。與野生型孕鼠相

12、比，敲除COMT基因的孕鼠其胎盤缺氧誘導因子1a（HIF-1a）蛋白表達和血漿sFlt1濃度明顯升高;而注射二甲氧雌二醇（2-ME）可使COMT基因缺失孕鼠子癇前期癥狀緩解，且無毒性。另外，2-ME可通過抑制HIF-1a的表達及sFlt1的升高改善胎盤缺氧狀態(tài)。同時該研究發(fā)現(xiàn)人類妊娠晚期血漿2-ME水平上升，而重度子癇前期胎盤COMT及血漿2-ME水平下降。藥理學實驗也支持上述結(jié)果:正常孕鼠給予COMT抑制劑導致子癇前期癥狀發(fā)生，類似C

13、OMT基因缺失孕鼠癥狀，注射2-ME后孕鼠的血壓及尿蛋白下降。此外，給予正常孕鼠注射2-ME前體拮抗劑使其發(fā)生子癇前期樣改變。新近研究顯示，2-ME協(xié)同低氧條件是妊娠過程中絨毛滋養(yǎng)細胞浸潤生長和血管適度生成的重要條件。在低氧條件下，2-ME通過促進子宮胎盤循環(huán)建立，促進胎盤和胚胎的發(fā)育。以上研究提示來源于胎盤COMT的2-ME不僅保護血管內(nèi)皮功能，還抑制HIF-1a及sFlt1的表達;2-ME還可能是將來治療子癇前期的有效天然藥物。

14、r>　　 2-ME是體內(nèi)17β雌二醇的天然代謝產(chǎn)物，在孕婦主要產(chǎn)生于胎盤。胎盤COMT是2-ME形成的關(guān)鍵限速酶。然而人類子癇前期胎盤COMT低表達的初始原因是什么？有研究顯示COMT基因第4外顯子存在一個G＞A的突變，導致酶的熱不穩(wěn)定性改變，致使COMT酶活性降低3～4倍。COMT此功能性單核苷酸多態(tài)性改變已被發(fā)現(xiàn)與多種疾病易感相關(guān)，在子宮內(nèi)膜異位癥、絕經(jīng)時間、精神疾病、慢性疼痛等研究較多。其是否與子癇前期發(fā)病相關(guān)，目前尚無充分的研

15、究支持。
　　 2、研究的意義及目的
　　 綜上所述，胎盤COMT低表達可能是導致子癇前期發(fā)病的啟動因素，動物實驗證實其導致2-ME低表達，進而調(diào)節(jié)血管生成因子、缺氧誘導因子1a的表達導致子癇前期的發(fā)生，理論上找到了血管生成因子失平衡所致的廣泛血管內(nèi)皮受損與胎盤機能不全的連接點。然而在人類身上的證據(jù)還相對缺乏，臨床上關(guān)于COMT/2-ME與子癇前期關(guān)系的研究較少，且尚無胎盤COMT表達、血漿2-ME水平及胎盤COMT基因

16、多態(tài)性的整體系列研究。因此本研究擬通過病例對照研究，(1)初步了解COMT在子癇前期組和正常對照組胎盤組織中的蛋白表達和mRNA表達的差異，分析胎盤COMT表達水平與子癇前期發(fā)病的關(guān)系及與病情嚴重程度的相關(guān)性;(2)了解胎盤COMT的產(chǎn)物2-ME在子癇前期組和對照組孕婦外周血漿中的水平，分析其與子癇前期的關(guān)系及與胎盤COMT表達的相關(guān)性;(3)研究胎盤COMT rs4680和rs6269兩位點單核苷酸多態(tài)性與子癇前期的相關(guān)性，探討胎盤C

17、OMT單核苷酸多態(tài)性與子癇前期發(fā)病的關(guān)系，為子癇前期發(fā)病及防治研究提供新的證據(jù)與思路，對降低其發(fā)病率、減少母嬰并發(fā)癥、降低孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒死亡率有積極意義。
　　 第一章重度子癇前期胎盤組織COMT的表達
　　 [研究目的]通過熒光定量PCR及免疫組化技術(shù)檢測重度子癇前期及健康孕婦胎盤組織中COMT的mRNA及蛋白表達水平，初步了解胎盤COMT表達與子癇前期的相關(guān)性，探討胎盤COMT在子癇前期發(fā)病中的作用。
　　

18、[研究方法]
　　 1、研究對象:本研究為病例對照研究，選擇重度子癇前期組37例（其中早發(fā)型15例）及正常對照組40例（其中有30例孕周≥34周），重度子癇前期的診斷標準參考《婦產(chǎn)科學》（人民衛(wèi)生出版社第七版教材，樂杰主編）。兩組孕婦均為中國漢族婦女、單胎無畸形，且無慢性高血壓、心臟病、腎病、糖尿病、肝病及其他內(nèi)科合并癥。
　　 2、標本采集:胎盤娩出10 min內(nèi)，從胎盤母體面中央無菌剪取約0.5cm×0.5cm×0.

19、5cm的胎盤絨毛組織（避開出血、壞死及鈣化區(qū)域）3塊，用4℃磷酸鹽緩沖液(PBS)漂洗2次，干紗布吸除水份，其中一塊裝入無菌無RNA/DNA酶凍存管，加入RNA保存液RNAlater1ml，4℃冰箱過夜后轉(zhuǎn)入-20℃冰箱保存待提取RNA;另兩塊置入4％多聚甲醛中固定，用于免疫組化檢測。
　　 3、熒光定量PCR:提取胎盤組織總RNA，以RNA為模板，oligo dT為引物逆轉(zhuǎn)錄成cDNA，應(yīng)用SYBGreenⅠ熒光染料技術(shù)，使用

20、羅氏LightCycler480熒光定量PCR儀進行COMT及HIF-1a mRNA水平檢測，磷酸甘油醛脫氫酶(GAPDH)作內(nèi)參。
　　 4、免疫組化:應(yīng)用MaxVision一步法進行免疫組化實驗，檢測胎盤COMT蛋白定位及定量。
　　 5、統(tǒng)計學分析:數(shù)據(jù)用SPSS13.0統(tǒng)計軟件分析。計量資料結(jié)果用均數(shù)±標準差表示，采用兩獨立樣本t檢驗。等級資料采用兩獨立樣本非參數(shù)檢驗的Mann-WhitnerU秩和檢驗。相關(guān)性分

21、析采用雙變量相關(guān)分析或偏相關(guān)分析。所有的統(tǒng)計檢驗均為雙側(cè)概率檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
　　 [研究結(jié)果]
　　 1、37例重度子癇前期組孕婦與40例正常對照組孕婦的年齡、孕周、體重指數(shù)(BMI)差異均無統(tǒng)計學意義，而新生兒出生體重、孕婦血清尿酸、平均動脈壓(MAP)及尿蛋白差異有統(tǒng)計學意義。
　　 2、胎盤COMT mRNA水平:重度子癇前期組胎盤組織COMT mRNA水平顯著低于對照組。進一步分組

22、分析發(fā)現(xiàn)，早發(fā)型子癇前期胎盤COMT與對照組相比差異無統(tǒng)計學意義，晚發(fā)型子癇前期胎盤COMT mRNA水平顯著低于對照組。對照組中＜34孕周胎盤組織COMT mRNA水平低于≥34孕周的，差異有統(tǒng)計學意義。
　　 3、胎盤COMT mRNA水平與臨床指標相關(guān)性:控制孕周、年齡、體重指數(shù)作偏相關(guān)分析，COMT mRNA水平與血清尿酸水平、平均動脈壓、24小時尿蛋白量均顯著負相關(guān)。進一步分組分析發(fā)現(xiàn)晚發(fā)型子癇前期COMT mRNA水

23、平與上述指標均顯著密切負相關(guān);而早發(fā)型子癇前期胎盤COMT mRNA水平與HIF-1a mRNA水平、血清尿酸水平、平均動脈壓、24小時尿蛋白量均無顯著相關(guān)性。
　　 4 、COMT蛋白表達:重度子癇前期組和對照組胎盤組織中均有COMT蛋白的表達，且表達部位一致，主要表達于絨毛滋養(yǎng)細胞胞漿中。半定量分析胎盤COMT蛋白表達發(fā)現(xiàn)重度子癇前期組與對照組表達強度有顯著差異，以對照組較強。進一步分組分析發(fā)現(xiàn)晚發(fā)型子癇前期胎盤COMT蛋白

24、表達較對照組顯著降低，而早發(fā)型與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義，對照組中＜34孕周胎盤組織COMT蛋白水平低于≥34孕周的，差異有統(tǒng)計學意義。
　　 [結(jié)論]
　　 1、利用熒光定量PCR及免疫組化檢測到重度子癇前期的胎盤COMT表達低于對照組，表明胎盤COMT與子癇前期相關(guān)，為子癇前期發(fā)病機制的研究提供新的思路與證據(jù)。
　　 2、胎盤COMT表達水平與平均動脈壓、血清尿酸及24小時尿蛋白量均具密切相關(guān)性，提示胎盤C

25、OMT表達可反映子癇前期病情嚴重程度。
　　 3、正常孕婦＜34周與≥34周胎盤的COMT mRNA及蛋白水平存在顯著差異，其中≥34周胎盤的COMT表達水平較高，說明胎盤COMT在妊娠不同階段表達不同。
　　 4、早發(fā)型重度子癇前期胎盤COMT mRNA及蛋白水平與孕周匹配對照組相比無顯著性差異，提示胎盤COMT在早發(fā)型重度子癇前期發(fā)病作用可能不同于晚發(fā)型重度子癇前期。
　　 第二章晚發(fā)重度子癇前期孕婦外周血漿

26、2-ME的水平
　　 [研究目的]擬通過酶聯(lián)免疫分析法檢測存在COMT表達差異的晚發(fā)型子癇前期患者外周血漿2-ME水平，探討其在子癇前期中的作用及與胎盤COMT表達的關(guān)系。
　　 [研究方法]
　　 1、研究對象:第一章中的晚發(fā)型重度子癇前期患者22例及≥34周分娩的對照組30例。
　　 2、標本采集:孕婦分娩前60分鐘內(nèi)用EDTA抗凝管取孕婦外周靜脈血2ml，1000×g離心15 min，取上層血漿置-

27、80℃冰箱保存待測。
　　 3、實驗方法:按照2-ME EIA試劑盒說明書檢測血漿2-ME水平。血漿檢測前用β葡萄糖醛酸酶水解結(jié)合型的2-ME。結(jié)果采用試劑盒公司提供的軟件自動分析。
　　 4、統(tǒng)計學數(shù)據(jù)分析:數(shù)據(jù)用SPSS13.0統(tǒng)計軟件分析。計量資料結(jié)果采用均數(shù)±標準差表示，采用兩獨立樣本t檢驗比較兩組差異。血漿2-ME水平與胎盤COMT mRNA水平及臨床資料的關(guān)系采用雙變量相關(guān)分析。
　　 [研究結(jié)果]<

28、br>　　 1、晚發(fā)型子癇前期與對照組比較，外周血漿2-ME水平無顯著性差異（P=0.638）。
　　 2、血漿2-ME水平與胎盤COMT mRNA水平、血清尿酸、24小時尿蛋白定量、平均動脈壓均無顯著相關(guān)性（P均＞0.05）。
　　 [結(jié)論]
　　 1、未能發(fā)現(xiàn)晚發(fā)重度子癇前期孕婦血漿的2-ME水平與對照組存在差異，說明血漿2-ME水平不適宜作為晚發(fā)重度子癇前期診斷指標。
　　 2、重度子癇前期孕婦血

29、漿2-ME水平與胎盤COMT mRNA水平之間無顯著相關(guān)性，提示血漿2-ME水平可能受前體水平、細胞色素P450酶等綜合因素的影響。
　　 3、重度子癇前期孕婦血漿2-ME水平與血清尿酸、平均動脈壓、24小時尿蛋白量均無顯著相關(guān)性，說明其在妊娠晚期對子癇前期診斷及病情評估意義不大。
　　 第三章胎盤COMT基因多態(tài)性與子癇前期的關(guān)系
　　 [研究目的]應(yīng)用基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時間質(zhì)譜技術(shù)檢測胎盤COMT rs

30、4680和rs6269兩個位點基因多態(tài)性，探討胎盤COMT基因多態(tài)性與子癇前期的關(guān)系。
　　 [研究方法]
　　 1、研究對象:子癇前期組92例（其中重度子癇前期37例為第一章患者，輕度子癇前期55例）。子癇前期的診斷標準參考《婦產(chǎn)科學》（人民衛(wèi)生出版社第七版教材，樂杰主編）。正常對照組125例（其中40例為第一章對照組）。兩組孕婦均為中國漢族婦女、單胎無畸形，且無慢性高血壓、心臟病、腎病、糖尿病、肝病及其他內(nèi)科合并癥。

31、
　　 2、標本采集:同第一章留取胎盤組織提取RNA的方法。
　　 3、實驗方法:按照Trizol說明書提取胎盤組織DNA，紫外分光光度計檢測DNA純度及濃度合格，應(yīng)用基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時間質(zhì)譜技術(shù)檢測COMTrs4680、rs6269基因型。
　　 4、統(tǒng)計學數(shù)據(jù)分析:應(yīng)用擬合優(yōu)度x2檢驗判斷兩組各基因型分布是否符合Hardy-Weinberg平衡定律。兩組基因型分布頻率及等位基因表型頻率的比較，采用R×

32、C列聯(lián)表x2檢驗，并計算OR和95％置信區(qū)間，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
　　 [研究結(jié)果]
　　 1 、Hardy-Weinberg平衡定律檢驗:子癇前期組和對照組胎盤COMT rs4680和rs6269位點的基因型頻率分布經(jīng)擬合優(yōu)度x2檢驗，P值均＞0.05，符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定律，表明本研究所選的樣本代表性好。
　　 2、兩組胎盤COMT基因rs4680位點基因型頻數(shù)分布無顯著

33、性差異（x2=0.142，P=0.931）;G、A等位基因頻數(shù)分布亦無顯著性差異（x2=0.136，P=0.713）。
　　 3、兩組胎盤COMT基因rs6269位點基因型頻數(shù)分布差異有統(tǒng)計學意義(P=0.019）;且等位基因G、A在病例組和對照組頻數(shù)分布存在顯著性差異(x2=6.382，P=0.012)，0R=1.707（其中G為1.441，A為0.844），95％ CI=1.125～2.590，表明G等位基因?qū)⒃黾幼影B前期的

34、患病風險，A等位基因則降低子癇前期患病風險。
　　 [結(jié)論]
　　 1、應(yīng)用基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時間質(zhì)譜技術(shù)在中國漢族人群首次檢測胎盤COMT基因rs4680和rs6269位點多態(tài)性與子癇前期的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)胎盤COMTrs6269多態(tài)性與子癇前期相關(guān)，且G等位基因增加患病風險。
　　 2、胎盤COMT rs480基因分型分布在子癇前期組和對照組中未見差異。推測在漢族人群中胎盤COMT rs4680基因分型可能與

35、子癇前期無關(guān)。
　　 全文結(jié)論：
　　 1.利用熒光定量PCR及免疫組化檢測到晚發(fā)型重度子癇前期的胎盤COMT表達低于對照組，表明胎盤COMT與晚發(fā)型重度子癇前期相關(guān)，為子癇前期發(fā)病機制的研究提供新的思路與證據(jù)。
　　 2.胎盤COMT表達水平與平均動脈壓、血清尿酸及24小時尿蛋白量均具密切相關(guān)性，提示胎盤COMT表達可反映子癇前期病情嚴重程度。
　　 3.正常孕婦＜34周與≥34周胎盤的COMT mRN

36、A及蛋白水平存在顯著差異，其中≥34周胎盤的COMT表達水平較高，說明胎盤COMT在妊娠不同階段表達不同。
　　 4.早發(fā)型重度子癇前期胎盤COMT mRNA水平與孕周匹配對照組相比無顯著性差異，提示胎盤COMT在早發(fā)型重度子癇前期發(fā)病作用可能不同于晚發(fā)型重度子癇前期。
　　 5.通過酶免疫分析法檢測晚發(fā)重度子癇前期孕婦血漿的2-ME水平，未能發(fā)現(xiàn)其與對照組存在差異，且其與血清尿酸、平均動脈壓、24小時尿蛋白量均無顯著相

37、關(guān)性，說明血漿2-ME對晚發(fā)型重度子癇前期的診斷及病情評估價值不大。
　　 6.重度子癇前期孕婦血漿2-ME水平與胎盤COMT mRNA水平之間無顯著相關(guān)性，提示血漿2-ME水平可能受前體水平、細胞色素P450酶等綜合因素的影響。
　　 7.應(yīng)用基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時間質(zhì)譜技術(shù)在中國漢族人群首次檢測胎盤COMT基因rs4680和rs6269位點多態(tài)性與子癇前期的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)胎盤COMTrs6269多態(tài)性與子癇前期相關(guān)，

38、且G等位基因增加患病風險。
　　 8.胎盤COMT rs4680基因分型分布在子癇前期組和對照組中未見差異。推測胎盤COMT rs4680可能與中國漢族子癇前期無關(guān)。
　　 子癇前期病因復雜，發(fā)病機制可能涉及多因素、多環(huán)節(jié)。本研究從胎盤COMTmRNA及蛋白水平、孕婦血漿2-ME水平及胎盤COMT單核苷酸多態(tài)性多方位檢測，探討COMT與子癇前期發(fā)病的關(guān)系。結(jié)果顯示胎盤COMT低表達與晚發(fā)重度子癇前期相關(guān)，且胎盤COMT低