基于核殼納米纖維的OCDDS的構(gòu)建及評(píng)價(jià).pdf

1、口服結(jié)腸定位遞藥系統(tǒng)(Oral colon-specific drug delivery system，OCDDS)是經(jīng)口服途徑將藥物定位釋放到結(jié)腸的一類藥物制劑。其中納米遞藥系統(tǒng)以其特有的優(yōu)勢(shì)，如比表面積大、表面反應(yīng)活性高、易于粘附、微尺度效應(yīng)等，成為了遞藥系統(tǒng)研究的熱點(diǎn)。而基于同軸電紡的核殼納米纖維的遞藥系統(tǒng)除了具有上述納米遞藥系統(tǒng)優(yōu)點(diǎn)外，還能達(dá)到提高藥物穩(wěn)定性、控制藥物釋放速度等目的。
　　本文建立了復(fù)合型pH-時(shí)滯型OCD

2、DS，以核殼納米纖維作為藥物載體，以布地奈德為模型藥物，采用同軸電紡的方法制備了載藥核殼納米纖維(受試制劑)。其中核層選用乙基纖維素作為時(shí)滯層，并起到一定的骨架作用，藥物包載于核內(nèi)。殼層選用Eudragit S100作為pH依賴層，使藥物在胃和小腸不釋放，當(dāng)運(yùn)轉(zhuǎn)到結(jié)腸時(shí)，藥物實(shí)現(xiàn)定位并緩慢釋放，提高布地奈德的療效。論文主要工作如下：
　　一、載布地奈德核殼納米纖維的制備
　　研究以丙烯酸樹脂Eudragit S100為殼層p

3、H依賴型輔料，乙基纖維素為核層時(shí)滯型輔料，對(duì)電紡溶液的濃度，溶劑的選擇，內(nèi)外層溶液的流速，外加電壓，噴針與收集板之間的距離，溫度、相對(duì)濕度等條件進(jìn)行考察。在最優(yōu)化的條件下，成功制備了核殼結(jié)構(gòu)的納米纖維。對(duì)電紡獲得的纖維形貌進(jìn)行TEM表征，形成了完好的核殼結(jié)構(gòu)。同時(shí)，SEM表征結(jié)果顯示，其纖維表面光滑，粗細(xì)均勻，經(jīng)Image J軟件統(tǒng)計(jì)分析纖維的直徑為190±4.6nm。同時(shí)測(cè)定載藥納米纖維的載藥量為8.14±0.44(％)、包封率為90

4、.484±4.892(％)(n=9)。
　　二、布地奈德含量和體外釋藥特性的研究
　　建立靈敏準(zhǔn)確測(cè)定布地奈德體外釋放度的分析方法。采用高效液相色譜法(Highperformance Liquid Chromatography，HPLC)測(cè)定pH=1.2(胃液pH酸度)、pH=6.8(小腸液pH酸度)、pH=7.4(結(jié)腸液pH酸度)的緩釋介質(zhì)中布地奈德的濃度。分析條件為色譜柱：DiamonsilC18(4.6mm×250mm

5、，5μm)，流動(dòng)相：水相溶液：乙腈=50:50，(三氟乙酸調(diào)節(jié)重蒸水的pH=3.0即得水相溶液)，進(jìn)樣體積：20μL，流速：1mL/min，檢測(cè)波長：240nm，柱溫：25℃。該方法檢測(cè)三種釋藥介質(zhì)中布地奈德在0.1～50μg/mL濃度范圍呈良好的線性關(guān)系，方法回收率在99.5-101.1％之間，RSD均小于0.72％。檢出限為20ng/mL，定量限為0.1μg/mL。
　　通過將受試制劑分別與載布地奈德的EC納米纖維(參比制劑A

6、)、載布地奈德的EC、Eudragit S100混紡納米纖維(參比制劑B)進(jìn)行比較?？疾觳煌琾H和時(shí)間對(duì)布地奈德體外釋放行為的影響。受試制劑釋藥曲線表明殼層Eudragit S100可以保護(hù)核殼納米纖維在酸性的條件下基本不釋藥，當(dāng)制劑進(jìn)入小腸后，在小腸運(yùn)轉(zhuǎn)的2h內(nèi)，制劑在小腸的pH條件下釋放率也僅為30％。而在結(jié)腸酸性環(huán)境下，160min內(nèi)釋藥率達(dá)90％。通過將受試制劑與參比制劑A比較，可知EC在一定程度上具有時(shí)滯作用，可以緩解藥物的突

7、釋，受試制劑中的pH依賴層可以很好地控制藥物在酸性環(huán)境中不釋放。受試制劑與參比制劑B相比較，其輔料成分一致，由于參比制劑B是混紡結(jié)構(gòu)，受試制劑是核殼結(jié)構(gòu)，核殼結(jié)構(gòu)可以有效地減少藥物在小腸pH環(huán)境中的釋放。此外，通過SEM觀察不同釋藥介質(zhì)中納米纖維形貌的改變，結(jié)果表明納米纖維在pH7.4的PBS介質(zhì)(模擬結(jié)腸pH)中表面坍塌和降解，而在pH1.2和pH6.8的釋藥介質(zhì)中纖維的形貌保持不變。初步判定該納米纖維制劑具有pH依賴和時(shí)滯性。

8、>　　三、載布地奈德核殼納米纖維的體內(nèi)釋藥行為的研究
　　本文建立了靈敏、準(zhǔn)確的大鼠胃腸組織中布地奈德的HPLC-UV測(cè)定方法，為不同制劑在大鼠體內(nèi)胃腸道中釋放吸收的研究提供了方法學(xué)基礎(chǔ)。胃(含內(nèi)容物)、小腸(含內(nèi)容物)、結(jié)腸組織中內(nèi)源性雜質(zhì)不干擾布地奈德的測(cè)定，布地奈德在0.2-50μg/mL濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，R2均大于0.99，方法回收率在71.3％-88.3％之間，RSD％均小于4.6％。
　　對(duì)90只大鼠進(jìn)行灌

9、胃給藥，每只大鼠劑量0.09mg。通過測(cè)定受試制劑和參比制劑A、參比制劑B在大鼠胃腸道中布地奈德的藥物濃度來評(píng)價(jià)制劑的結(jié)腸定位效果。在相同劑量的條件下，受試制劑中布地奈德在胃和小腸的釋放率為分別14.28±2.69％、5.08±1.49％，低于參比制劑A(66.954±2.63％、5.05±0.99％)和參比制劑B(31.21±3.19％、15.35±1.31％)。受試制劑約在給藥后4小時(shí)達(dá)到結(jié)腸，即開始釋放藥物，于給藥后6h達(dá)到峰值，