SDF-1-CXCR4在乳腺癌中的表達(dá)與患者預(yù)后的相關(guān)性分析.pdf

1、研究背景：
　　 乳腺癌是目前女性的高發(fā)性疾病，是威脅女性健康及生命的重要因素。腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是造成乳腺癌患者死亡的主要原因。研究顯示，趨化因子及其受體在乳腺癌的器官特異性轉(zhuǎn)移中具有重要的意義。早在2001年Muller等就已證實(shí)，乳腺腫瘤細(xì)胞的表面表達(dá)趨化因子受體CXCR4，而其配體CXCL12/SDF-1在乳腺癌的好發(fā)轉(zhuǎn)移部位，如淋巴結(jié)、骨、肺、肝和腦的表達(dá)顯著提高。大量研究已經(jīng)表明趨化因子受體CXCR4在乳腺惡性腫瘤和轉(zhuǎn)移

2、灶中高表達(dá)，并且CXCR4高表達(dá)與患者預(yù)后差及器官特異性轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。近年來的相關(guān)研究提示，腫瘤細(xì)胞內(nèi)也存在趨化因子SDF-1表達(dá)，但SDF-1在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)與臨床預(yù)后的關(guān)系一直存在些爭議。多項(xiàng)研究已證實(shí)在神經(jīng)膠質(zhì)瘤(glioma)，結(jié)直腸癌(colorectalcancer)，胃癌(gastriccancer)口腔鱗狀細(xì)胞癌(oralsquamouscellcarcinoma)中SDF-1高表達(dá)與淋巴結(jié)狀態(tài)和（或）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及臨床預(yù)

3、后差顯著相關(guān)，Kang等將CXCL12導(dǎo)入MDA-MB-231細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移能力增加，并且基因表達(dá)分析也證實(shí)了SDF-1表達(dá)同疾病再發(fā)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān);然而，近年來也有研究認(rèn)為SDF-1高表達(dá)預(yù)后好:Kobayashi等研究表明在激素受體陽性乳腺癌中SDF-1高表達(dá)是臨床預(yù)后良好的重要因素，并且和病人總生存顯著相關(guān)，Valentina等則認(rèn)為無論在激素受體陰性還是陽性乳腺癌中，SDF-1高表達(dá)均與患者無病生存和總生存

4、呈顯著正相關(guān)。
　　 為什么SDF-1高表達(dá)在不同腫瘤間預(yù)后不同？SDF-1表達(dá)對(duì)預(yù)后的影響同激素受體之間是否相關(guān)，其表達(dá)情況與預(yù)后的關(guān)系是否與人群相關(guān);腫瘤細(xì)胞中SDF-1與其受體結(jié)合后是激活細(xì)胞中某些通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，還是通過飽和其受體CXCR4而避免了高表達(dá)CXCR4的腫瘤細(xì)胞向靶器官的趨化作用，還需要更多研究來證實(shí)。鑒于上述疑問，本研究通過檢測原發(fā)腫瘤中SDF-1及CXCR4表達(dá)，分析SDF-1與CXCR4表達(dá)與患者

5、臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系，試圖了解SDF-1/CXCR4軸作用機(jī)制，尋找乳腺癌治療的新靶點(diǎn)。
　　 目的：
　　 檢測乳腺癌組織中基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(SDF-1/CXCL-12)及基質(zhì)細(xì)胞衍生因子受體-4(CXCR4)的表達(dá)與臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系，明確SDF-1和CXCR4在乳腺癌轉(zhuǎn)移中的作用，為臨床預(yù)后判定提供參考依據(jù)。
　　 方法：
　　 收集臨沂市腫瘤醫(yī)院2005-2008年乳腺癌病人石蠟臘塊

6、共239例，制作組織芯片，應(yīng)用免疫組化方法檢測組織芯片中SDF-1表達(dá)和分布情況，用spss13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包進(jìn)行處理，采用x2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法檢驗(yàn)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，用Kaplan-Meier法計(jì)算病人生存率，Log-rank檢驗(yàn)比較組間生存率，以P值＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)果：
　　 在所有病人中（如表1）SDF-1高表達(dá)與CXCR4高表達(dá)、ER狀態(tài)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期晚顯著相關(guān)(P＜0.

7、05)，與腫瘤大小、患者年齡、her-2狀態(tài)、組織學(xué)分級(jí)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無關(guān)(P＞0.05)。ER陽性病人中SDF-1表達(dá)水平明顯高于ER陰性者（54.9％和40.2％），淋巴結(jié)陽性病人組中SDF-1表達(dá)水平明顯高于淋巴結(jié)陰性病人組（55.8％和40.9％）。
　　 為探討SDF-1表達(dá)與激素受體狀態(tài)相關(guān)，我們對(duì)ER狀態(tài)進(jìn)行分層分析:在97例ER陰性亞組病人中（如表3），SDF-1高表達(dá)與患者臨床分期晚、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)(

8、P＜0.05)，與患者年齡、腫瘤大小、her-2狀態(tài)及組織學(xué)分級(jí)無關(guān)(P＞0.05);一個(gè)令人困惑的結(jié)果是在142例ER陽性病人中SDF-1的表達(dá)與一系列臨床病理特征均無明顯相關(guān)性（如表2）。
　　 在ER陽性和ER陰性病人中，我們通過生存曲線分別比較了SDF-1高表達(dá)和低表達(dá)患者的無病生存率和總生存率，在ER陰性病人組中，SDF-1高表達(dá)患者無病生存和總生存明顯低于SDF-1低表達(dá)組，二者比較有顯著差異(P=0.048，P=0

9、.044，如圖9，10)。然而在ER陽性組，無論是無病生存還是總生存，SDF-1表達(dá)對(duì)兩條曲線差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.（P＞0.05，如圖11，12）
　　 在對(duì)CXCR4的研究中我們發(fā)現(xiàn):CXCR4高表達(dá)僅與ER陰性乳腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，與ER陰性患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移僅表現(xiàn)出相關(guān)的趨勢，但無明顯相關(guān)性;并未發(fā)現(xiàn)CXCR4與ER陽性患者的預(yù)后有明顯相關(guān)性。
　　 為了解釋我們前面提出的疑問，即SDF-1表達(dá)對(duì)預(yù)后的影響同激素

10、受體之間是否存在一定的關(guān)系及腫瘤細(xì)胞中SDF-1與其受體結(jié)合后激活細(xì)胞中某些通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，還是SDF-1在腫瘤細(xì)胞中飽和其受體CXCR4而避免了高表達(dá)CXCR4的腫瘤細(xì)胞向靶器官的趨化作用，我們分析了兩種激素受體狀態(tài)下，SDF-1和CXCR4同時(shí)表達(dá)時(shí)，患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在ER陰性患者中，SDF-1和CXCR4同時(shí)表達(dá)與患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移顯著正相關(guān)，然而在ER陽性患者中SDF-1和CXCR4同時(shí)表

11、達(dá)卻與患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有負(fù)相關(guān)趨勢（如表4，5）。
　　 結(jié)論：
　　 1.乳腺癌組織SDF-1與CXCR4表達(dá)顯著相關(guān);
　　 2.ER陰性乳腺癌組織中，SDF-1高表達(dá)與患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及患者預(yù)后差顯著相關(guān)提示:ER陰性乳腺癌SDF-1高表達(dá)患者預(yù)后更差;CXCR4高表達(dá)與患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，與患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無明顯相關(guān)性，但呈現(xiàn)相關(guān)趨勢;
　　 3.ER陽性乳腺癌組織中，SDF-