基于生物信息學(xué)方法研究流感病毒及療法.pdf

1、近一個(gè)世紀(jì)以來，流感病毒多次造成全球性的疫情，給人類帶來的生命、財(cái)產(chǎn)損失難以計(jì)數(shù)。特別是近年來，“豬流感”、“禽流感”的出現(xiàn)，引起了世界范圍內(nèi)的恐慌情緒。然而在對(duì)于這種病毒的防御方面，人類能夠使用的有效武器卻很少，疫苗無法有效應(yīng)對(duì)所有未來可能流行的病毒亞型，現(xiàn)有的批準(zhǔn)藥物如達(dá)菲、金剛烷胺、扎那米韋等療效有限。因此，尋找有效的藥物、尋找可靠的抗體、預(yù)測(cè)未來病毒的變異趨勢(shì)是亟待解決的問題。本文試圖從如下幾個(gè)方面進(jìn)行一些探索。
　　首先

2、，我們考慮的是應(yīng)急藥物的問題。正如上面提到的，當(dāng)前經(jīng)過批準(zhǔn)的流感病毒藥物種類少藥效不佳，而新研制藥物周期太長，無法盡快應(yīng)對(duì)可能到來的流感疫情。因此我們希望能從已知藥物出發(fā)，構(gòu)建藥物混合物應(yīng)對(duì)不時(shí)之需。為此我們使用9種藥物組成了藥物面板，使用6種流感病毒的蛋白質(zhì)組成了靶蛋白面板并由此得到6個(gè)口袋組成的基準(zhǔn)口袋面板;為了對(duì)藥物有效性進(jìn)行判定，我們提出了5種可計(jì)算特征，并由此形成4個(gè)決策判定條件;為了對(duì)基準(zhǔn)口袋找到合適的藥物混合物，我們提出了

3、尋找藥物混合物的通用算法，并將其應(yīng)用于H5N1亞型流感病毒神經(jīng)氨酸酶NA中基準(zhǔn)口袋的藥物發(fā)現(xiàn)，最終提出使用阿奇霉素和阿司匹林混合物作為候選藥物混合物。此外，我們還將算法進(jìn)行了改進(jìn)，使其大部分過程能夠自動(dòng)化完成。
　　其次，我們考慮了增強(qiáng)抗體的問題。抗體的增強(qiáng)可以分為兩方面，一方面是增強(qiáng)抗體對(duì)靶蛋白的療效，減輕或消除抗藥性，另一方面是將抗體的應(yīng)用面擴(kuò)展，將一般抗體改進(jìn)為廣譜抗體，將廣譜抗體改進(jìn)為通用抗體。為此我們確定了達(dá)菲或扎那米韋

4、增強(qiáng)CR6261對(duì)第一組流感病毒療效的分子作用機(jī)制，并使用這種機(jī)制將抗體增強(qiáng)的兩方面內(nèi)容統(tǒng)一起來。根據(jù)這種機(jī)制，我們認(rèn)為達(dá)菲或扎那米韋可以增強(qiáng)F10和FI6對(duì)第一組流感病毒的療效，也可以增強(qiáng)CR8020或FI6對(duì)第二組流感病毒的療效，當(dāng)抗體足跡部分位點(diǎn)發(fā)生變異，與血凝素HA之間結(jié)合能降低時(shí)，它們提供的額外結(jié)合能足以補(bǔ)償這種損失，從而避免抗藥性。我們發(fā)現(xiàn)CR8020抗體在H1亞型血凝素HA上的綁定足跡位于莖部，但是兩者之間結(jié)合能偏低，因此

5、我們可以使用達(dá)菲增強(qiáng)這種結(jié)合能，使得CR8020抗體與H1亞型血凝素HA牢固綁定，從而可以將CR8020提升為全局抗體;我們還發(fā)現(xiàn)CR6261和F10與H3亞型血凝素HA的綁定位點(diǎn)位于頭部，因此候選藥物需要更加苛刻的條件。經(jīng)過分析我們使用阿奇霉素將CR6261提升為全局抗體，使用阿奇霉素和達(dá)菲將F10提升為全局抗體。
　　最后我們?cè)噲D找到一些流感病毒變化的規(guī)律，我們希望找到某些流感病毒血凝素HA之間重組的證據(jù)作為初步的探索。為此我