具有突變子表型散發(fā)性結(jié)直腸癌篩選策略研究.pdf

1、目的：1.探討解放軍總醫(yī)院10年來(lái)收治結(jié)直腸癌的臨床流行病學(xué)和病理特征變化趨勢(shì)；2.探討遺傳性結(jié)直腸癌家系(4個(gè)FAP家系6例HNPCC家系)臨床病理特點(diǎn)和早期診斷方法；3.評(píng)價(jià)應(yīng)用臨床信息，病理學(xué)特點(diǎn)和微衛(wèi)星分析來(lái)鑒別具有突變子表型的散發(fā)性結(jié)直腸癌患者的可行性。 方法：1.第一部分：回顧分析解放軍總醫(yī)院普通外科1993年1月1日至1998年3月31日和1998年4月1日至2003年6月30日兩個(gè)時(shí)間段各63個(gè)月(5年3個(gè)月)連

2、續(xù)收治的有完整記錄的結(jié)直腸癌患者資料。對(duì)發(fā)病人數(shù)、發(fā)病年齡、性別、腫瘤部位、病理類型、Dukes分期及組織學(xué)分級(jí)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和兩組間進(jìn)行比較分析；2.第二部分：回顧分析我院10年6個(gè)月連續(xù)收治的有完整記錄的結(jié)直腸癌患者資料。由先證者病案家族史獲取線索，通過家系調(diào)查，繪制每個(gè)遺傳性結(jié)直腸癌家系的患病分布圖，進(jìn)行系譜分析。分析資料完整的10個(gè)家系，總結(jié)其臨床病理特征；3.第三部分：隨機(jī)選取232例結(jié)直腸癌，依據(jù)臨床容易分辨的表型分為5組，用PC

3、R-SSCP分析腫瘤組織微衛(wèi)星不穩(wěn)定性和用兩步法免疫組化分析錯(cuò)位修復(fù)基因hMLH1和hMSH2蛋白表達(dá)情況。 結(jié)果：1.第一部分：共有2379例有完整記錄的結(jié)直腸癌患者資料，第一時(shí)間段有968例，第二時(shí)間段有1411例，平均患病年齡為56.8歲。第一時(shí)間段與第二時(shí)間段比較，平均發(fā)病年齡55.1歲比58.4歲(P＜0.001)，近側(cè)結(jié)直腸癌所占比例為21.6％比26.4％(P＜0.01)，總的結(jié)腸癌患者所占比例為46.2％和50.

4、3％；Dukes'A加B期和Dukes'C加D期比較為39.3％比49.6％、60.7％比50.4％(P＜0.001)，病理類型及組織分級(jí)未見明顯變化；2.第二部分：10年6個(gè)月中總共有2379例結(jié)直腸癌被診斷，其中6例(0.25％)符合遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌(HNPCC)Amsterdam診斷標(biāo)準(zhǔn)，平均年齡35歲；6例先證者的病理類型中，中低分化腺癌與高分化腺癌比例為5：1。4例(0.17％)符合家族性腺瘤性息肉病診斷標(biāo)準(zhǔn)，4個(gè)FA

5、P家系中，先證者全部是癌變后才確診，確診癌變平均年齡為40.3歲。六個(gè)HNPCC家系中共有20個(gè)結(jié)直腸癌患者，平均患病年齡為42.4歲；男女比例為1.22：1；以結(jié)腸脾曲為界，近段結(jié)腸與遠(yuǎn)段結(jié)腸的比例為1.5：1；除4個(gè)患者已經(jīng)病逝外，其余患者都健在，最長(zhǎng)的生存10年。FAP家系中共有14例患病，男女比例為1.33：1。腺瘤惡變平均年齡40.5歲。3.第三部分：各組腫瘤表現(xiàn)MSI-H情況：腫瘤早發(fā)組左側(cè)結(jié)直腸癌13/39(33.33％)

6、，右側(cè)結(jié)直腸癌10/39(25.64％)；腫瘤晚發(fā)組左側(cè)結(jié)直腸癌0/40(0.0％)，右側(cè)結(jié)直腸癌11/33(33.33％)；同時(shí)或異時(shí)結(jié)直腸腫瘤組9/29(31.03％)；家族腫瘤史組19/46(41.03％)。值得注意的是，腫瘤晚發(fā)組左側(cè)結(jié)直腸癌沒有一例表現(xiàn)為MSI-H。我們發(fā)現(xiàn)腫瘤的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性同hMLH1和hMSH2蛋白表達(dá)間一致性為216/232(93.10％)。然而有6例患者表現(xiàn)MSH-H，但免疫組化卻檢測(cè)到hMLH1或h

7、MSH2表達(dá)。大多數(shù)MSI-L或MSS腫瘤如期的表達(dá)兩種蛋白，然而我們卻發(fā)現(xiàn)10例腫瘤不表達(dá)其中一種蛋白。 結(jié)論：1.10年來(lái)結(jié)直腸癌發(fā)病率顯著增加；發(fā)病年齡趨向老齡化；發(fā)病部位有向近段轉(zhuǎn)移的趨勢(shì)；結(jié)直腸癌女性患者的比例呈上升趨勢(shì)；病理類型及組織分級(jí)未見明顯變化；晚期病例明顯減少。2.遺傳性結(jié)直腸癌具有特殊的癌家族史、發(fā)病機(jī)理、臨床病理特點(diǎn)。3.具有突變子表型結(jié)直腸癌患者亞群主要是結(jié)直腸癌早發(fā)組，多發(fā)結(jié)直腸癌組(同時(shí)或異時(shí))，或