MMRM模型估計(jì)臨床試驗(yàn)中縱向缺失數(shù)據(jù)的模擬比較研究.pdf

1、臨床試驗(yàn)中縱向數(shù)據(jù)的缺失現(xiàn)象十分普遍和嚴(yán)重。ICHE9認(rèn)為應(yīng)在方案中預(yù)先聲明對(duì)試驗(yàn)中產(chǎn)生的缺失數(shù)據(jù)使用何種處理方法。
　　常見(jiàn)的填補(bǔ)類方法一般要求數(shù)據(jù)的缺失屬于某種特定類型或歸于某種缺失原因,例如單一填補(bǔ)法中的LOCF需要假定數(shù)據(jù)是完全隨機(jī)型缺失MCAR,而這種缺失類型卻比較少見(jiàn)。當(dāng)樣本量小或數(shù)據(jù)缺失比例較高時(shí),有些填補(bǔ)類方法將難以完成填補(bǔ)過(guò)程,例如多重填補(bǔ)法會(huì)因迭代算法不收斂而導(dǎo)致填補(bǔ)失敗。
　　MMRM的出現(xiàn)彌補(bǔ)了填補(bǔ)類

2、方法的諸多弊端,它基于最大似然估計(jì),將縱向數(shù)據(jù)中的所有已觀察到的數(shù)據(jù)納入模型分析。MMRM無(wú)需對(duì)數(shù)據(jù)的缺失原因做出假定,而且MMRM不對(duì)缺失數(shù)據(jù)進(jìn)行填補(bǔ),這樣可以本質(zhì)的避免由數(shù)據(jù)填補(bǔ)而引起的參數(shù)估計(jì)的偏倚。MMRM相較于LOCF能更好的控制Ⅰ類錯(cuò)誤率。而且相較于多重填補(bǔ),MMRM受樣本量及數(shù)據(jù)的缺失程度的影響并不大。
　　本研究采用蒙特卡羅模擬,針對(duì)MCAR型缺失和隨機(jī)型缺失MAR兩種數(shù)據(jù)缺失類型分別系統(tǒng)的比較了各種缺失數(shù)據(jù)處理辦

3、法的檢驗(yàn)效能和Ⅰ類錯(cuò)誤的控制情況:
　　1.對(duì)于MCAR型缺失,利用SAS中RANTBL函數(shù)產(chǎn)生判別矩陣X,矩陣中的元素xij~B(n,π),用于標(biāo)識(shí)完整數(shù)據(jù)集中相應(yīng)位置的元素是否缺失。在缺失數(shù)據(jù)集產(chǎn)生之后,采用LOCF填補(bǔ)、WOCF填補(bǔ)和多重填補(bǔ)等方法分別進(jìn)行填補(bǔ),對(duì)于MMRM則直接通過(guò)建模對(duì)各訪視和組別進(jìn)行最小二乘估計(jì),并比較各種方法的檢驗(yàn)效能和Ⅰ類錯(cuò)誤。
　　2.對(duì)于MAR型缺失,按照最常見(jiàn)的療效缺乏LOE條件缺失進(jìn)行

4、設(shè)置。模擬中,首先設(shè)定一個(gè)LOE參數(shù)用于判斷試驗(yàn)組或?qū)φ战M在某次訪視的觀察值是否達(dá)到了期望的下降要求,若不滿足條件,則將該次訪視及其之后的觀察值全部清空。然后采用各種處理方法進(jìn)行填補(bǔ)或估計(jì),其中對(duì)多重填補(bǔ)的填補(bǔ)步更換了適用于單調(diào)缺失的填補(bǔ)方式,最后比較各種方法的Ⅰ類錯(cuò)誤和檢驗(yàn)效能并觀察當(dāng)LOE條件參數(shù)增大后,各方法估計(jì)結(jié)果的穩(wěn)定性。
　　3.通過(guò)模擬MCAR和MAR的混合型缺失以反映臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)實(shí)際缺失情況,混合型缺失包括固定5％

5、的MCAR型缺失和兩種不同程度的LOE缺失。對(duì)生成的缺失數(shù)據(jù)集應(yīng)用各種方法填補(bǔ)或估計(jì),比較檢驗(yàn)效能和Ⅰ類錯(cuò)誤。
　　模擬結(jié)果表明,當(dāng)兩組總體均數(shù)存在差異時(shí),MMRM模型估計(jì)能在各種缺失條件、各種程度缺失率的設(shè)置下保持較于其他幾種方法最優(yōu)的檢驗(yàn)效能;多重填補(bǔ)在兩組缺失率較大的情況下其檢驗(yàn)效能會(huì)隨填補(bǔ)次數(shù)增多而上升,即10次填補(bǔ)的檢驗(yàn)效能會(huì)優(yōu)于5次和3次填補(bǔ),并在樣本量較小和缺失程度較高的情況下,表現(xiàn)出較MMRM估計(jì)偏低的檢驗(yàn)效能;L

6、OCF填補(bǔ)和WOCF填補(bǔ)在LOE條件下的MAR型缺失會(huì)因?yàn)閮山M差異較大的缺失率表現(xiàn)出檢驗(yàn)效能的降低;對(duì)缺失數(shù)據(jù)集直接估計(jì)的有效病例分析相對(duì)前兩種方法不會(huì)產(chǎn)生錯(cuò)誤的填補(bǔ)效果,但因?yàn)榭衫脴颖玖康臏p少,也會(huì)相對(duì)降低檢驗(yàn)效能。當(dāng)兩總體均數(shù)確無(wú)差異時(shí),各類方法均能在各種情況下較好控制Ⅰ類錯(cuò)誤的發(fā)生率,除了在MCAR型的較大缺失程度下,LOCF填補(bǔ)方法會(huì)有輕微膨脹。
　　本課題的創(chuàng)新點(diǎn)主要包括以下兩個(gè)方面:①通過(guò)模擬探討了單純型和混合型LO