對(duì)胰腺β細(xì)胞電活性調(diào)控機(jī)制的研究及其動(dòng)力學(xué)分析.pdf

1、隨著人類社會(huì)進(jìn)入老齡化，糖尿病患病率也逐年上升，已成為一種嚴(yán)重危害人類健康的流行病，因此對(duì)糖尿病的生理機(jī)制的研究和治療是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)迫切需要解決的難題。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)糖尿病產(chǎn)生的重要原因之一是胰腺β細(xì)胞不能正常的分泌胰島素。胰腺β細(xì)胞是一種被葡萄糖刺激后膜電位會(huì)呈現(xiàn)爆發(fā)式振蕩的可興奮細(xì)胞，它們呈團(tuán)簇?fù)碓谝黄鸱Q為胰島。這些微觀組織監(jiān)控著血液中葡萄糖的濃度，并在葡萄糖濃度升高時(shí)膜電位去極化、胞內(nèi)鈣離子濃度升高誘導(dǎo)腺泡分泌胰島素。由于胰島素能幫助體內(nèi)細(xì)

2、胞吸收葡萄糖，因此，胰腺β細(xì)胞是否正常對(duì)于生物體保持血糖平衡起著十分重要的作用。本文正是從微觀上對(duì)胰腺β細(xì)胞膜電位電活性進(jìn)行理論研究，探討了葡萄糖濃度、三磷酸肌醇(IP3)濃度、Ryanodine受體(RyR)通道激活程度、通道隨機(jī)性等因素對(duì)胰腺β細(xì)胞膜電位的影響，這些結(jié)果對(duì)揭示胰腺β細(xì)胞的生理學(xué)機(jī)制及相關(guān)疾病的治療具有重要的生物學(xué)和醫(yī)學(xué)意義。 本文針對(duì)胰腺β細(xì)胞膜電位電活性的動(dòng)力學(xué)機(jī)制，開展了以下幾個(gè)方面的工作： 第一

3、，在胰腺β細(xì)胞的數(shù)學(xué)模型中，首次提出了葡萄糖濃度對(duì)細(xì)胞膜電位電活性影響理論公式，即從理論上給出了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)膜上三磷酸腺苷(ATP)驅(qū)動(dòng)的Ca2+泵流(SERCA流)與葡萄糖濃度之間的數(shù)學(xué)表達(dá)式，分析和計(jì)算了葡萄糖濃度和IP3濃度對(duì)胰腺β細(xì)胞膜電位振蕩形式的調(diào)控作用。發(fā)現(xiàn)：(1)只有當(dāng)葡萄糖濃度高于刺激濃度的最小值時(shí)胰腺β細(xì)胞膜電位才能產(chǎn)生爆發(fā)式振蕩，也就是引發(fā)胰島素的正常釋放，而這一刺激濃度的最小值是受到細(xì)胞中IP3濃度影響的。(2

4、)正常生理?xiàng)l件下，IP3濃度在0.25到0.6μM之間振蕩，因此要使胰腺β細(xì)胞正常行使生理功能分泌胰島素，膜電位呈爆發(fā)式振蕩的形式，就需要外界葡萄糖濃度達(dá)到10mM的刺激值。(3)首次考慮依賴于IP3濃度的IP3R通道的隨機(jī)性對(duì)胰腺β細(xì)胞膜電位電活性的影響。發(fā)現(xiàn)：當(dāng)IP3R通道數(shù)目有限，通道開關(guān)所引發(fā)的噪聲比較明顯時(shí)，噪聲能夠誘導(dǎo)膜電位從連續(xù)的釘形振蕩變成不規(guī)則的爆發(fā)式振蕩形式，并且細(xì)胞液內(nèi)自由Ca2+濃度的平均值也將增加，表明IP3R

5、通道隨機(jī)開關(guān)噪聲能夠誘導(dǎo)細(xì)胞分泌胰島素。 第二，在胰腺β細(xì)胞模型中，首次將Ryanodine受體(RyR)通道引入到胰腺β細(xì)胞膜電位電活性的動(dòng)力學(xué)機(jī)制中。(1)發(fā)現(xiàn)當(dāng)葡萄糖濃度低于刺激濃度的最小值時(shí)提高RyR通道的活性可以使膜電位從超極化的靜息態(tài)變成爆發(fā)式振蕩，從而誘使細(xì)胞分泌胰島素。(2)特別地，適當(dāng)激活RyR通道可以產(chǎn)生一種“復(fù)雜爆發(fā)式振蕩”，而這種振蕩形式以前只在很高葡萄糖濃度刺激的β細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)過(guò)，并且從模擬結(jié)果上來(lái)看這

6、種振蕩形式更加有利于胰島素的釋放。(3)利用相圖進(jìn)行分岔分析，揭示胰腺β細(xì)胞膜電位電活性的動(dòng)力學(xué)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)葡萄糖濃度變化會(huì)改變膜電位V的穩(wěn)定線(Z形線)在相圖中的位置，從而調(diào)控膜電位是處于振蕩的活性相還是超極化的靜息相；RyR通道的活性程度和打開率會(huì)影響細(xì)胞液內(nèi)自由Ca2+濃度c的零漸近線的斜率，從而引發(fā)膜電位從靜息態(tài)到爆發(fā)式振蕩態(tài)的變化；對(duì)于不同的IP3濃度c的零漸近線在相圖中升高或降低，于是對(duì)膜電位爆發(fā)式振蕩的周期產(chǎn)生影響。對(duì)于Ry