4-氨基水楊酸衍生物的合成及抗?jié)冃越Y(jié)腸炎研究.pdf

1、炎性腸病(Inflammatory Bowel Diseases，IBD)包括潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative Colitis，UC)和克隆病(Crohn's Disease，CD)，是一種病因尚不十分清楚的慢性非特異性腸道炎癥性疾病。IBD的發(fā)病率有增高趨勢(shì)，以西方國(guó)家最為顯著，北美和歐洲北部IBD發(fā)病率最高，近年來在我國(guó)該病的發(fā)病率有明顯增高趨勢(shì)。大腸癌在我國(guó)是第四大高發(fā)腫瘤，且每年以5％的速度上升，而UC是誘發(fā)大腸癌的重要因素之

2、一，一般潰瘍性結(jié)腸炎惡變的可能性為3％～5％。從本世紀(jì)三十年代以來，柳氮磺胺吡啶和5-ASA一直都是治療IBD的主要藥物。近年來研究表明4-ASA在IBD的治療上與5-ASA有同樣的療效，只是在作用部位和作用機(jī)理有一定的差別，而且4-ASA能有效地治療活動(dòng)期和非活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎，與5-ASA相比具有較少的不良反應(yīng)。但是直接口服4-ASA很快就會(huì)在胃腸道上部迅速吸收，僅有少量到達(dá)結(jié)腸病變部位發(fā)揮治療作用。本課題設(shè)計(jì)參考了5-ASA-gl

3、u和5-ASA-asp的設(shè)計(jì)原理，通過肽鍵將4-ASA和配體連接起來，所選的的配體包括十一烯酸、山梨酸和α-亞麻酸。本實(shí)驗(yàn)采用不飽和脂肪酸首先生成酸酐再與4-ASA苯環(huán)上的氨基結(jié)合以提高與4-ASA苯環(huán)上氨基的反應(yīng)活性和產(chǎn)率；但是亞麻酸產(chǎn)品量較少，且價(jià)格比較昂貴，如果先形成酸酐再與4-ASA苯環(huán)上氨基反應(yīng)雖然能提高反應(yīng)活性，但是降低了所得產(chǎn)物的產(chǎn)率。在4-ASA直接與亞麻酸反應(yīng)中，由于4-ASA中的羧基和酚羥基在DCC作用下能與亞麻酸偶

4、合形成副產(chǎn)物。因此對(duì)4-ASA的羧基和酚羥基進(jìn)行了選擇性保護(hù)，通過氫化還原方法選擇性脫除氨基的保護(hù)基，然后在相轉(zhuǎn)移催化劑的作用下與亞麻酸反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物。本課題探索出了兩條以4-ASA與不飽和脂肪酸為原料，通過肽鍵將兩者結(jié)合在一起的多步合成路線，得到了三個(gè)目標(biāo)產(chǎn)物，并對(duì)合成出的新目標(biāo)產(chǎn)物用熔點(diǎn)、薄層色譜法、MS、FT-IR、1H-NMR和13C-NMR等方法進(jìn)行表征，確定了它們的結(jié)構(gòu)。為合成新型的高效低毒的4-ASA類抗炎性腸病藥物奠定

5、了基礎(chǔ)。
　　 理論需要實(shí)踐檢驗(yàn)和校正，才能不斷的發(fā)展和完善。因此在新的母體藥物，新的配體藥物和新的設(shè)計(jì)原理指導(dǎo)下所合成的化合物，是否具有理想的抗UC的活性需要進(jìn)行研究驗(yàn)證。藥物的藥效學(xué)研究是分析、判斷藥物抗UC最直接和準(zhǔn)確的方法。本課題用DNCB和乙酸復(fù)合法建立小鼠潰瘍性結(jié)腸炎模型，實(shí)驗(yàn)共分正常對(duì)照組(A)、模型對(duì)照組(B)、4-氨基水楊酸苯酚類偶氮衍生物給藥組(C)、陽性藥物(4-ASA)對(duì)照組(D)，除A組外，其余組均背部

6、以DNCB-丙酮液每日滴背致敏，每日一次，連續(xù)14天，第15日將0.3％DNCB-乙醇液0.1ml灌入結(jié)腸，第16日同法灌入3％乙酸0.2ml。C組和D組灌腸治療的劑量為C組100mg/kg/d，D組200mg/kg/d，A、B組均灌以相應(yīng)體積的生理鹽水，從建模后第二天開始給藥，共七天，最后用小鼠疾病活動(dòng)指數(shù)(DAI)及組織病理學(xué)檢查治療效果。通過對(duì)以上試驗(yàn)結(jié)果分析，與模型組相比，治療組小鼠的癥狀和結(jié)腸黏膜組織學(xué)損傷顯著改善(P＜0.0