氯雷他定制劑在多pH溶出介質(zhì)中的溶出行為研究.pdf

1、氯雷他定(loratadine，LTD)是H1受體拮抗劑，作為第二代抗組胺藥，loratadine選擇性拮抗外周組胺H1受體，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的H1受體親和力弱，副作用小，是美國(guó)先靈葆雅(Schering-Plough)公司開(kāi)發(fā)的非鎮(zhèn)靜性長(zhǎng)效抗組胺藥。主要用于治療過(guò)敏性鼻炎、蕁麻疹、搔癢性皮膚病以及其他過(guò)敏性皮膚病。近年來(lái)關(guān)于LTD臨床不良反應(yīng)的報(bào)道日益引起關(guān)注。有證據(jù)表明能引起一定的心臟毒副作用，如心律不齊、心搏驟停、室性纖顫、Q-T間

2、期延長(zhǎng)、室上性心動(dòng)過(guò)速、尖端扭轉(zhuǎn)型心律不齊和心房纖顫等。也有報(bào)道指出LTD能引起全身性骨關(guān)節(jié)疼痛、繼發(fā)性粒細(xì)胞缺乏癥、視神經(jīng)炎、過(guò)敏性休克、肝功能異常等其他一些嚴(yán)重反應(yīng)。因此，對(duì)LTD的質(zhì)量控制一直是相關(guān)國(guó)家藥監(jiān)部門(mén)的重大任務(wù)之一。
　　 我國(guó)于2002年開(kāi)始仿制LTD口服制劑，包括普通片、薄膜衣片、分散片、口腔崩解片、泡騰片和少量膠囊劑、顆粒劑和糖漿劑，其產(chǎn)量逐年增加。但是，其產(chǎn)品質(zhì)量究竟如何，一直是人們關(guān)注的焦點(diǎn)。溶出度試驗(yàn)

3、是難溶性藥物L(fēng)TD質(zhì)量控制中的重要指標(biāo)，而不同pH條件下溶出曲線(xiàn)的測(cè)定和比較則是科學(xué)建立該指標(biāo)的重要前提和保障。我們?cè)趪?guó)家藥監(jiān)部門(mén)的支持下，于2009年開(kāi)始對(duì)國(guó)內(nèi)諸多廠家LTD產(chǎn)品及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了系統(tǒng)比較研究和檢驗(yàn)分析，并在此基礎(chǔ)上深入研究了LTD在多pH溶出介質(zhì)中溶出曲線(xiàn)特征，以期為國(guó)家制定統(tǒng)一的LTD質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)提供科學(xué)依據(jù)。
　　 主要研究結(jié)果如下：
　　 1.本項(xiàng)目抽驗(yàn)41家LTD生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品共299批，分別

4、共執(zhí)行41個(gè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。299批樣品按照各自的法定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全檢(含溶出度項(xiàng)目)，結(jié)果均符合規(guī)定。提示氯雷他定片與氯雷他定膠囊的現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)基本可行，對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量基本可控。
　　 2.現(xiàn)行的LTD質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)數(shù)量太多，內(nèi)容雜亂有缺陷、溶出度條件設(shè)定寬松，盡快制定統(tǒng)一、科學(xué)合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)非常必要。
　　 3.探索確立了4種嚴(yán)格合理的不同pH的溶出介質(zhì)及溶出條件，并研究了33家企業(yè)的LTD樣品在4種溶出介質(zhì)中的溶出行為，采用HPLC

5、測(cè)定LTD溶出量并進(jìn)行了HPLC的方法學(xué)研究，用美國(guó)FDA推薦比較溶出曲線(xiàn)相似性的首選方法-f2相似因子法進(jìn)行比較。發(fā)現(xiàn)了國(guó)內(nèi)品種在不同pH介質(zhì)中溶出行為與原研藥溶出行為的差異分布特點(diǎn)，該特點(diǎn)能較好地提示各廠家制劑工藝的差別和藥品內(nèi)在質(zhì)量的優(yōu)劣。
　　 4.繪制了105條溶出曲線(xiàn)，據(jù)此比較國(guó)內(nèi)仿制制劑與原研參比制劑的質(zhì)量差異。結(jié)果提示：國(guó)內(nèi)仿制藥生產(chǎn)企業(yè)的LTD除在酸性介質(zhì)中溶出行為與原研藥基本一致外，在其他三種溶出介質(zhì)中，絕大

6、多數(shù)的仿制制劑均與原研藥溶出行為不相似。其中均與參比制劑的溶出行為相似的占12.1％；在一種或兩種溶出介質(zhì)中與參比制劑溶出行為相似的占9.1%；而78.8%國(guó)內(nèi)仿制產(chǎn)品均與參比制劑的溶出行為不相似。由此推測(cè)：這些仿制藥品對(duì)于胃酸缺乏人群的生物利用度是否與原研參比制劑一致值得懷疑。創(chuàng)新點(diǎn)：
　　 1.比較了國(guó)內(nèi)41個(gè)LTD生產(chǎn)企業(yè)的現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)該藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)混亂，亟待制定國(guó)家統(tǒng)一、科學(xué)合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
　　 2.確定

7、了4種嚴(yán)格、合理的不同pH的溶出介質(zhì)及溶出條件。研究了LTD原研參比制劑與仿制制劑在此4種不同pH介質(zhì)中的溶出行為，并采用HPLC進(jìn)行溶出量的測(cè)定并進(jìn)行方法學(xué)研究。
　　 3.在此基礎(chǔ)上，對(duì)比研究了國(guó)內(nèi)仿制制劑與原研參比制劑在以上介質(zhì)中溶出行為上的差異，為下步進(jìn)行該品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高與統(tǒng)一提供可靠依據(jù)。并建議建立我國(guó)自己的“藥品制劑參比目錄”，將此四種溶出介質(zhì)與溶出條件納入其中，在今后LTD的藥品再注冊(cè)過(guò)程中以此嚴(yán)格把關(guān)，進(jìn)而推