胰島素樣生長(zhǎng)因子系統(tǒng)在胃腸道間質(zhì)瘤中表達(dá)的研究.pdf

1、伊馬替尼(格列衛(wèi))在臨床上的廣泛應(yīng)用,對(duì)于控制復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)取得了巨大成功,對(duì)于GIST病人的治療具有里程碑意義,能有效研究GIST病人的無(wú)復(fù)發(fā)生存期及總生存期。伊馬替尼是針對(duì)GIST相關(guān)突變基因KIT及PDGFRA的靶向治療藥物,通過(guò)抑制KIT及PDGFRA基因活化發(fā)揮抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。然而,隨著格列衛(wèi)的應(yīng)用,臨床發(fā)現(xiàn)部分病人對(duì)藥物無(wú)反應(yīng),且隨著格列衛(wèi)使用時(shí)間的延長(zhǎng),部分病人出現(xiàn)耐藥。對(duì)于耐藥病人的治療成為目前

2、研究的熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn),病人對(duì)格列衛(wèi)的藥物反應(yīng)與其腫瘤的基因突變狀態(tài)有關(guān)。有KIT11號(hào)外顯子突變的病人,對(duì)格列衛(wèi)最敏感；而有KIT9號(hào)外顯子及野生型GIST對(duì)格列衛(wèi)敏感性差。此外,有研究提出,除KIT及PDGFRA基因突變之外,尚有其它機(jī)制在GIST腫瘤發(fā)生中發(fā)揮重要作用,可以作為GIST治療的新靶點(diǎn)。
　　 胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)系統(tǒng)在多種惡性腫瘤的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),IGF1R單克隆抗體AVE1642可抑制

3、肺非小細(xì)胞癌細(xì)胞生長(zhǎng)。聯(lián)合應(yīng)用紫杉醇發(fā)現(xiàn),使用紫杉醇預(yù)處理24小時(shí)后再使用AVE1642對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)有明顯的抑制作用,優(yōu)于單獨(dú)使用AVE1642或紫杉醇各96小時(shí)及AVE1642使用72小時(shí)后再用紫杉醇。在結(jié)腸癌細(xì)胞中,使用IGF1R激酶抑制劑NVP—AEW541同樣可以抑制其下游PI3K途徑的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。在GIST中,亦有相似報(bào)道,NVP—AEW541可以抑制GIST腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。故IGF系統(tǒng)可以作為一個(gè)GIST治療的新靶點(diǎn)進(jìn)行研究。

4、
　　 IGF系統(tǒng)包括配體IGF1及IGF2,受體IGF1R及IGF2R,結(jié)合蛋白IGFBP1—6。其中IGF2R無(wú)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用,IGF1R可以與IGF1及IGF2結(jié)合發(fā)揮信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。目前IGF系統(tǒng)在GIST中已有少量研究,但樣本量均較少或只是集中在體外實(shí)驗(yàn)。關(guān)于IGF系統(tǒng)在GIST中的表達(dá)情況尚少有系統(tǒng)的分析。
　　 本研究收集65例GIST(其中包括10例CD117陰性GIST),對(duì)所有病例進(jìn)行形態(tài)學(xué)觀察及危險(xiǎn)度分

5、級(jí),同時(shí)進(jìn)行KIT及PDGFRA基因突變的檢測(cè)。選擇IGF1、IGF2、IGF1R及IGFBP3四個(gè)抗體對(duì)所有病例進(jìn)行免疫組化染色,評(píng)估各抗體在不同形態(tài)、不同基因型GIST中的表達(dá)差異及各指標(biāo)之間的相互關(guān)系。
　　 結(jié)果顯示,65例GIST中KIT9、KIT11、PDGFRA突變型及野生型GIST分別為4例、36例、1例及24例。野生型GIST中IGF1R的陽(yáng)性率顯著高于突變型(P=0.01),這提示IGF1R在野生型GIST中