熱熔擠出技術(shù)在藥物傳遞系統(tǒng)中的應用研究.pdf

1、本文研究了熱熔擠出技術(shù)在緩控釋制劑和難溶性藥物傳遞系統(tǒng)方面的應用。
　　 以酮洛芬為模型藥物，以腸溶性高分子EudragitL100為骨架，采用熱熔擠出技術(shù)制備了同時具有腸溶和緩釋作用的制劑。擠出物為半透明的玻璃體，對其進行DSC、X-射線衍射和掃描電子顯微鏡分析后發(fā)現(xiàn)，藥物熔點峰和結(jié)晶峰均消失，在10000倍電子顯微鏡下，酮洛芬以非晶態(tài)存在，擠出物表面光滑致密，觀察不到孔道的存在。將擠出物切制成片劑后，進行釋放度測定，在藥物與

2、EudragitL100的比例為1：1、1：1.5、1：2時，在0.1N的鹽酸酸中2小時釋放量均小于1％，在pH6.8的磷酸鹽緩沖液中，分別緩釋8、9、12h。對藥物釋放曲線進行擬和后發(fā)現(xiàn)，釋放符合Ritger-Peppas方程，電鏡觀察結(jié)果顯示，切制片按溶蝕機制釋藥。將三種載藥量的擠出物粉碎，再壓制成片劑后，在0.1N的鹽酸酸中2小時釋放量均小于3％，在pH6.8的磷酸鹽緩沖液中，分別緩釋9、11、14h，釋放曲線符合一級方程，電鏡觀

3、察結(jié)果顯示，壓制片中藥物同時按照溶蝕和擴散兩種方式釋放。
　　 以非諾貝特為模型藥物，分別以PEG6000、Poloxamer188、EudragitE100和PVP-VA為親水性載體，研究了熱熔擠出技術(shù)在難溶性化學藥物速釋分散體中的應用。四種載體制備出的固體分散體產(chǎn)生了不同程度的速釋作用，在0.2％的SDS水溶液中，藥物在90min時的溶出度分別為34.76％、37.15％、51.57％和92.33％，其中以PVP-VA為載體

4、制備的速釋分散體溶出度最高，將其制備為膠囊劑后與市售的微粉化膠囊進行溶出度比較，結(jié)果表明，速釋分散體膠囊90min時可以溶出91.28％，而微粉化膠囊僅溶出47.24％。以PVP-VA為載體分別采用溶劑法和溶劑.熔融法制備了非諾貝特固體分散體，X-射線衍射結(jié)果表明，與熱熔擠出法相同，上述兩種工藝可以使藥物以非晶態(tài)存在于載體中；溶出結(jié)果表明，溶劑法和溶劑.熔融法制備的分散體在90min時的溶出量分別為49.32％和43.27％，低于熱熔擠

5、出技術(shù)92.33％的溶出量，說明熱熔擠出技術(shù)用于制備固體分散體效果優(yōu)于常規(guī)固體分散技術(shù)。穩(wěn)定性研究結(jié)果表明，以PVP-VA為載體，采用熱熔擠出技術(shù)制備的速釋分散體1年內(nèi)藥物未形成結(jié)晶，溶出度與制備時接近，穩(wěn)定性良好。
　　 以穿心蓮內(nèi)酯為模型藥物，分別以Poloxamer188、PVP-VA和HPMC為低熔點、中等熔點和高熔點載體，研究了熱熔擠出技術(shù)在難溶性熱敏性藥物中的應用。以Poloxamer188為載體，采用熱熔擠出技術(shù)制

6、備的速釋分散體，可將藥物在水中的90min的溶出度由43.63％提高到95.47％，用研磨法和熔融法制備的固體分散體相同時間的溶出量為85.61％和88.43％，熱熔擠出技術(shù)對藥物溶出度的提高作用更明顯。以高熔點高分子HPMC2910為載體，分別采用改進的熱熔擠出技術(shù)和研磨法，制備穿心蓮內(nèi)酯速釋分散體，90min的溶出量分別為64.08％和92.33％，紅外光譜分析結(jié)果表明，研磨法中，藥物和載體間形成了氫鍵，而改進的熱熔擠出技術(shù)由于引進

7、了水，從而妨礙載體與藥物的氫鍵結(jié)合。以中等熔點高分子PVP-VA為載體，分別采用熱熔擠出技術(shù)和改進的熱熔擠出技術(shù)制備穿心蓮內(nèi)酯速釋分散體，結(jié)果表明，兩者在90min時的釋放量分別為85.73％和87.49％，較為接近，水的加入不影響分散體的制備。將熱熔擠出技術(shù)制備的穿心蓮內(nèi)酯-Poloxamer188速釋分散體和研磨法制備的穿心蓮內(nèi)酯-HPMC速釋分散體進行穩(wěn)定性研究后，發(fā)現(xiàn)熱熔擠出技術(shù)制備的分散體1年后，藥物結(jié)晶未發(fā)生明顯變化，90m

8、in時溶出量為93.23％；而研磨法制備的分散體，1年后，藥物在20=12.04、15.72゜處的結(jié)晶峰明顯增強，同時在20=40.91゜處出現(xiàn)結(jié)晶峰，該固體分散體的溶出度明顯下降，90min時僅溶出68.76％，說明以Poloxamer188為載體，采用熱熔擠出技術(shù)制各的速釋分散體更為穩(wěn)定。
　　 以水飛薊素為模型，甘露醇和Poloxamer188為低分子和高分子結(jié)晶性載體，研究了熱熔擠出技術(shù)在天然提取物速釋制劑中的應用。采用

9、改進的熱熔擠出技術(shù)制備了甘露醇的速釋分散體，溶出結(jié)果表明，水飛薊素水中溶出度由29.22％提高到了92.13％；采用熱熔擠出技術(shù)制備了高分子結(jié)晶性載體Poloxamer188的速釋分散體，溶出結(jié)果顯示，藥物溶出曲線出現(xiàn)了過飽和現(xiàn)象，15min，溶出達到100％，90分鐘時下降到90.63％。以熔融法制備的固體分散體可將藥物90min時的溶出度提高到71.06％，低于熱熔擠出技術(shù)。穩(wěn)定性研究發(fā)現(xiàn)，1年之后，Poloxamer188固體分散

10、體的溶出曲線仍然存在過飽和現(xiàn)象，溶出峰值為99.66％，達峰時間后延至20min，甘露醇固體分散體溶出曲線向右平移，最大溶出量保持不變，90分鐘時溶出91.86％。
　　 對自制非諾貝特速釋分散體膠囊和市售微粉化膠囊進行藥物動力學研究后發(fā)現(xiàn)，給藥0.5h后，服用自制膠囊的beagle犬血漿中，可以檢測到藥物，而市售膠囊，血漿中藥物含量在檢測限以下；5.0h后，自制膠囊的血漿濃度達到峰值，比市售膠囊快0.5h，Cmax為38.26