Ras、Raf-1、pMEK1、pERK1-2在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)及臨床意義的研究.pdf

1、[背景與目的]肝癌是我國的常見高發(fā)惡性腫瘤，預(yù)后不佳。目前的觀點(diǎn)認(rèn)為，Ras/Raf/MEK/ERK通路在細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡等過程中有重要調(diào)控作用，提示上述通路的激活與肝細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。本研究初步探討肝癌組織和癌旁組織中Ras、Raf-1、pMEK1、pERK1/2蛋白的表達(dá)情況，同時(shí)分析Ras、Raf-1、pMEK1、pERK1/2蛋白的表達(dá)及臨床病理特征與PFS和OS間的關(guān)系，為研究肝癌的發(fā)生發(fā)展、靶向治療及

2、預(yù)后提供一定的理論依據(jù)。
　　 [方法]回顧性分析2000年1月至2006年12月在我院肝膽外科行手術(shù)治療的病理診斷為原發(fā)性肝細(xì)胞癌病例，并進(jìn)行臨床信息采集及隨訪。應(yīng)用IHC法檢測上述原發(fā)性肝細(xì)胞癌及癌旁組織中Ras、Raf-1、pMEK1、pERK1/2蛋白的表達(dá)。分析上述各指標(biāo)表達(dá)及其與臨床病理特征間的關(guān)系；采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，單因素分析用Log-Rank檢驗(yàn)，多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。以

3、上數(shù)據(jù)均采用SPSS16.0軟件包進(jìn)行分析。
　　 [結(jié)果]1.入選79例符合條件病例。截止本次隨訪終點(diǎn)2009年5月1日，出現(xiàn)45例(56.9％)死亡事件，中位OS為37.4個(gè)月，中位PFS為29.2個(gè)月。TNM分期為早期、病理分級為中高分化、2年內(nèi)未出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移、無門脈癌栓、單發(fā)的肝癌預(yù)后較好。術(shù)后進(jìn)行介入治療、全身化療、射頻消融等可延長PFS，但對OS無影響。性別、年齡、首發(fā)癥狀、AFP值等因素對PFS和OS無明顯影響(

4、P>0.05)，多因素分析顯示臨床分期(P=0.002)、病理分級(P=0.001)、病灶個(gè)數(shù)(P=0.004)是PFS的獨(dú)立預(yù)后因素；臨床分期較晚(P=0.001)、病理分級較低(P=0.000)和2年內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)(P=0.002)也是OS的獨(dú)立不良預(yù)后因素。
　　 2.Ras的陽性表達(dá)率為27.8％，與癌旁組織(19.0％)的差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.24)。RaS陰性組較陽性組OS明顯延長(48.8 vs24.6月，P

5、=0.045)；同時(shí)陰性組較陽性組PFS有延長趨勢，但差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(37.4 vs20.5月，P=0.100)。
　　 3.Raf-1陽性表達(dá)率為46.8％，明顯高于癌旁組織(11.4％，P=0.000)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)在病理分級低分化組中Raf-1的表達(dá)率高于中高分化組(63.6％ vs45.8％和11.1％，P=0.020)。Raf-1陰性組較陽性組的中位PFS和OS均明顯延長(PFS:44.8vs21.9月，P=0.009；

6、OS:未達(dá)到vs25.2月，P=0.010)。
　　 4.pMEK1陽性表達(dá)率為63.3％，與癌旁組織(70.9％)的差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.18)。單因素分析顯示，在低分化組中pMEK1的表達(dá)率明顯高于中高分化組(95.0％ vs59.6％和33.3％，P=0.001)；而pMEK1在≤50歲組中表達(dá)率較>50歲組有增高趨勢(78.6％ vs58.3％，P=0.073)； Logistic多因素分析發(fā)現(xiàn)年齡、病理分級是pME

7、K1表達(dá)的獨(dú)立影響因素(P=0.037，P=0.010)。pMEK1陰性組較陽性組的中位PFS和OS均明顯延長(PFS:51.6 vs22.3個(gè)月，P=0.022；OS:未達(dá)到vs24.9個(gè)月，P=0.006)。
　　 5.pERK1/2陽性表達(dá)率為27.8％，明顯高于癌旁組織(11.1％，P=0.011)。pERK1/2陰性組較陽性組OS明顯延長(73.2 vs24.9個(gè)月，P=0.051)，差別接近有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量

8、略小有關(guān)；同時(shí)陰性組較陽性組PFS有延長趨勢，但差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(33.9 vs21.6個(gè)月，P=0.309)。
　　 6.結(jié)果還顯示，肝癌組織中Ras、Raf-1、pMEK1、pERK1/2的表達(dá)兩兩之間無明顯相關(guān)(P>0.05)，且上述4個(gè)指標(biāo)之間的共表達(dá)對生存的影響較單因子的作用更顯著。COX多因素分析顯示Ras、Raf-1、pMEK1是OS的獨(dú)立預(yù)后因素。
　　 [結(jié)論]臨床分期早期、中高分化、2年內(nèi)無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、

9、無門脈癌栓、單發(fā)的肝癌預(yù)后較好。臨床分期、病理分級及病灶個(gè)數(shù)是PFS的獨(dú)立預(yù)后因素。其中臨床分期、病理分級、2年內(nèi)是否轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)是OS的獨(dú)立預(yù)后因素；Ras、pMEKl在肝癌組織和癌旁組織中表達(dá)無差別；而Raf-1、pERK1/2在肝癌組織的表達(dá)率明顯高于癌旁組織。Ras、Raf-1、pMEK1陰性組的OS較陽性組明顯延長；Raf-1、pMEK1陰性組的PFS較陽性組明顯延長。上述4個(gè)指標(biāo)在肝癌中的表達(dá)兩兩之間無相關(guān)性(P>0.05)。但