基于網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涞牡鞍踪|(zhì)互作預(yù)測(cè)及相關(guān)內(nèi)容的研究.pdf

1、蛋白質(zhì)作為生命的物質(zhì)基礎(chǔ)，很少以單獨(dú)個(gè)體進(jìn)行活動(dòng)，而是以一種非常明確的方式相互作用（互作）來(lái)協(xié)調(diào)幾乎所有的細(xì)胞過(guò)程。因此，蛋白質(zhì)互作分析是理解細(xì)胞組織和分子功能的基礎(chǔ)。蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)是由直接的物理互作構(gòu)成，能夠代表一個(gè)具體的生物學(xué)系統(tǒng)。它可以揭示器官功能，了解組織結(jié)構(gòu)，從而確定人類疾病的致病機(jī)理和尋找基因治療的藥物靶點(diǎn)。高通量的生物學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)提供了大量的蛋白質(zhì)互作數(shù)據(jù)，為蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的研究提供了數(shù)據(jù)支持。本文利用網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩?，整合分子功能和?/p>

2、病相關(guān)信息，能夠確定蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中隱藏的功能模塊和疾病信息。目前，基于蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)互作，確定功能模塊與疾病蛋白質(zhì)的研究主要面臨兩方面問(wèn)題（：一）基于不可靠的網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)，包括噪聲（假陽(yáng)性互作）和缺失（假陰性互作），會(huì)誤導(dǎo)或干擾相關(guān)研究；（二）基于不同特征、質(zhì)量和數(shù)量的數(shù)據(jù)，會(huì)產(chǎn)生互作預(yù)測(cè)波動(dòng)，預(yù)測(cè)質(zhì)量和覆蓋率有待提高，從而影響網(wǎng)絡(luò)中的功能模塊和疾病模塊的完整性。
　　本文基于已知的蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)，以團(tuán)（極大完全子網(wǎng)）等網(wǎng)絡(luò)拓

3、撲側(cè)度為核心，預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)互作，挖掘網(wǎng)絡(luò)中的功能模塊，預(yù)測(cè)疾病蛋白質(zhì)。首先，提出了一種可靠蛋白質(zhì)互作預(yù)測(cè)的框架模型來(lái)修補(bǔ)蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)，并基于該模型預(yù)測(cè)與功能模塊或蛋白質(zhì)復(fù)合物相關(guān)的蛋白質(zhì)互作；其次，用修補(bǔ)后的網(wǎng)絡(luò)挖掘相關(guān)模塊；最后，基于疾病模塊預(yù)測(cè)疾病蛋白質(zhì)。本文解決了在含有假陽(yáng)性和假陰性互作數(shù)據(jù)的網(wǎng)絡(luò)中，預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)互作波動(dòng)的問(wèn)題，并利用擴(kuò)展的團(tuán)更大限度的逼近實(shí)際的功能模塊和疾病模塊。
　　研究的具體內(nèi)容主要體現(xiàn)在以下四個(gè)方面：<

4、br>　　一、提出一種基于寬進(jìn)嚴(yán)出策略的預(yù)測(cè)可靠蛋白質(zhì)互作的框架模型。首先，設(shè)定已有的預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)互作的計(jì)算方法的預(yù)測(cè)可靠性等級(jí)；然后，根據(jù)預(yù)測(cè)方法之間的兼容性和互補(bǔ)性原則，整合若干子方法；最后，通過(guò)預(yù)測(cè)和評(píng)估兩個(gè)過(guò)程獲取最終的蛋白質(zhì)互作預(yù)測(cè)集。每個(gè)預(yù)測(cè)的蛋白質(zhì)互作均滿足多種生物學(xué)意義，其預(yù)測(cè)可靠性更高。該框架模型為本文基于蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)互作的具體方法提供基礎(chǔ)。
　　二、分別提出基于寬進(jìn)嚴(yán)出框架的顯性和隱性預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)互作的

5、方法。在顯性模式下，設(shè)計(jì)了兩種預(yù)測(cè)方法。第一種方法完全符合寬進(jìn)嚴(yán)出模型標(biāo)準(zhǔn)，針對(duì)不同特征的互作數(shù)據(jù)集，包括含有大量噪聲的數(shù)據(jù)集，均能穩(wěn)定的獲取可靠的蛋白質(zhì)互作預(yù)測(cè)；第二種方法提供了簡(jiǎn)化使用寬進(jìn)嚴(yán)出框架的實(shí)例，利用預(yù)測(cè)的互作參與新的預(yù)測(cè)過(guò)程，可以獲取更多的蛋白質(zhì)互作；同時(shí)，通過(guò)使用不同的基因本體論修正規(guī)則，分別獲得質(zhì)量和數(shù)量占優(yōu)的預(yù)測(cè)集。在隱性模式下，針對(duì)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)復(fù)合物的不同拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)特征，分別提出一種基于橋分割復(fù)合物的預(yù)測(cè)算法和一種自適應(yīng)

6、k核聚類剪枝預(yù)測(cè)算法。前者針對(duì)多子網(wǎng)結(jié)構(gòu)的復(fù)合物，可獲較高準(zhǔn)確率的互作預(yù)測(cè)；后者具有通用性，能夠較好適應(yīng)各種不同結(jié)構(gòu)的復(fù)合物。這兩種算法預(yù)測(cè)的蛋白質(zhì)互作與功能模塊和復(fù)合物相關(guān)，有助于發(fā)現(xiàn)更準(zhǔn)確的功能模塊和疾病模塊。
　　三、提出一種基于候選集競(jìng)爭(zhēng)方法來(lái)確定網(wǎng)絡(luò)中潛在團(tuán)。本文在擴(kuò)展團(tuán)的基礎(chǔ)上，挖掘候選集中結(jié)點(diǎn)間的隱藏信息，采用貪心方法，競(jìng)爭(zhēng)挑選最大可能的候選結(jié)點(diǎn)來(lái)擴(kuò)展團(tuán)。并且，候選集合的確定不是靜態(tài)過(guò)程，而是根據(jù)當(dāng)前擴(kuò)展的團(tuán)，動(dòng)態(tài)生

7、成，繼續(xù)競(jìng)爭(zhēng)挑選候選結(jié)點(diǎn)來(lái)擴(kuò)展團(tuán)。以此類推，直至確定最終的潛在團(tuán)。潛在團(tuán)中包含的未知蛋白質(zhì)互作，絕大部分可通過(guò)相關(guān)的驗(yàn)證。挖掘的潛在團(tuán)接近于實(shí)際真實(shí)的團(tuán)，具有較好的生物學(xué)意義，克服了網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)缺失的影響。
　　四、提出一種在蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中基于團(tuán)骨架預(yù)測(cè)疾病蛋白質(zhì)的方法。首先，利用擴(kuò)展團(tuán)的方法挖掘潛在團(tuán)；然后，根據(jù)已知疾病蛋白質(zhì)在團(tuán)中的顯著性確定疾病相關(guān)的團(tuán)，從而預(yù)測(cè)疾病蛋白質(zhì)；最后，利用基因本體論注釋為預(yù)測(cè)的蛋白質(zhì)打分，決定最終的疾病

8、蛋白質(zhì)。該方法能夠克服原始數(shù)據(jù)中假陽(yáng)性和假陰性數(shù)據(jù)的干擾。本文通過(guò)基因型和表型的關(guān)聯(lián)，可知預(yù)測(cè)的疾病蛋白質(zhì)保持較高準(zhǔn)確率。并且，基于疾病團(tuán)預(yù)測(cè)的疾病蛋白質(zhì)之間，存在緊密聯(lián)系，且關(guān)聯(lián)復(fù)雜疾病，如各種癌癥等，為揭示嚴(yán)重疾病的致病機(jī)理提供線索。
　　第一項(xiàng)研究?jī)?nèi)容屬于框架模型，為本文的整體研究提供一個(gè)指導(dǎo)性框架；第二項(xiàng)研究?jī)?nèi)容提供蛋白質(zhì)互作預(yù)測(cè)的方法，屬于網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)的修補(bǔ)，為后續(xù)網(wǎng)絡(luò)模塊的挖掘打下基礎(chǔ)；第三項(xiàng)研究?jī)?nèi)容利用潛在團(tuán)挖掘網(wǎng)絡(luò)中的