Myostatin代謝功能及其分子機制的初步探討.pdf

1、Myostatin，又稱Growth and Differentiation Factor8(GDF8)，屬TGF-β超家族成員，在骨骼肌生長發(fā)育過程中起著重要的負調控作用。Myostatin KO小鼠除全身肌肉異常發(fā)達外，還發(fā)現(xiàn)該小鼠脂肪堆積、血脂水平等都低于野生型小鼠并且抵抗高脂飲食誘導的肥胖。此外，myostatin還參與了脂肪發(fā)育過程中的調控。因此，myostatin的功能不僅僅局限于抑制肌肉生長，還可能參與了更廣泛的代謝調控。

2、
　　 本論文首先在建立各種糖尿病動物模型的基礎上研究myostatin的表達水平與胰島素抵抗、肥胖及糖尿病的相關性。結果發(fā)現(xiàn)myostatin在1型糖尿病中表達上調并且這種上調與1型糖尿病的肌肉萎縮有相關性。此外還發(fā)現(xiàn)，在ob/ob和db/db小鼠的白色脂肪中myostatin表達顯著升高，而骨骼肌中未發(fā)現(xiàn)變化。我們在建立myostatin與胰島素抵抗糖尿病的某種關聯(lián)的基礎上，探討了myostatin可能在糖尿病發(fā)生發(fā)展過程中

3、所起的作用。
　　 其次，通過分析myostatin KO小鼠骨骼肌基因芯片，發(fā)現(xiàn)myostatin KO小鼠骨骼肌中脂質代謝相關的基因表達減少，暗示myostatin可能參與骨骼肌脂肪酸代謝途徑調節(jié)。而我們的體外細胞實驗也表明myostatin能促進C2C12肌管細胞脂肪酸代謝調控的關鍵轉錄因子PGC-1α和PPARδ的表達。此外，AMPK-ACC通路是公認的最為快速直接的脂肪酸氧化調節(jié)的信號通路。我們的實驗結果證實，myos

4、tatin以時間和劑量依賴的方式激活.AMPK-ACC通路并且該通路的激活依賴于其上游的CaMKK2激酶。同時，我們還發(fā)現(xiàn)myostatin KO小鼠的骨骼肌在食物缺乏的條件下，AMPK-ACC通路的激活明顯低于野生型。線粒體功能直接決定了脂肪氧化強度。我們發(fā)現(xiàn)myostatin能上調線粒體蛋白Cyto C和VDAC的表達，但對線粒體的生成沒有影響。而myostatin KO小鼠骨骼肌中線粒體蛋白Cox IV的表達也明顯降低。這些提示m