CCR5基因多態(tài)性與HIV感染及疾病進展的關(guān)系-系統(tǒng)評價.pdf

1、背景(:)
　　 艾滋病(Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS)是由人類免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus，HIV)引起的一種慢性傳染病。HIV病毒主要是通過感染CD4+細胞來摧毀人的免疫系統(tǒng)，從而引起獲得性免疫缺陷綜合癥，最終導致死亡。有研究顯示不同的人對HIV的易感性不同，HIV感染者疾病進展的速度也不一樣，這種現(xiàn)象可能與宿主的遺傳背景有關(guān)。大量

2、研究關(guān)注了趨化因子受體及其配體基因的多態(tài)性與HIV感染及疾病進展的關(guān)系。其中對趨化因子受體5（CC-chemokine receptor，CCR5）基因的研究較多，CCR5是HIV進入CD4+細胞的輔助受體，在HIV的早期感染和疾病的早期進展中起著重要的作用。CCR5基因的調(diào)控區(qū)和編碼區(qū)存在大量的多態(tài)性，這些多態(tài)性可以影響CCR5在CD4+細胞表面的表達，從而影響HIV感染CD4+細胞，最終影響宿主對HIV的易感性以及疾病的進展速度。目

3、前對CCR5基因的多態(tài)性與HIV的易感性及疾病進展的關(guān)系已做了大量的研究，但是研究的結(jié)論尚存在較大的爭議。
　　 目的:
　　 本研究全面收集了以往有關(guān)CCR5基因多態(tài)性與HIV感染及疾病進展關(guān)系的研究，并對收集的文獻進行全面的系統(tǒng)評價。期望明確在HIV感染及疾病進展的過程中，宿主CCR5基因的多態(tài)性有沒有起到一定的作用，以及在這一過程中的影響因素都有哪些，從而為艾滋病預防與治療策略的制定提供可靠的證據(jù)。
　　

4、方法:
　　 采用循證醫(yī)學系統(tǒng)評價的方法擬定技術(shù)路線，主要內(nèi)容如下(:)
　　 1.文獻檢索:同時使用主題詞和自由詞進行檢索，以查全為前提兼顧特異性，制定檢索策略。檢索詞主要包括三個方面:(1)與AIDS相關(guān)的詞匯;(2)與CCR5相關(guān)的詞匯;(3)與易患性、多態(tài)性和疾病進展相關(guān)的詞匯。主要檢索的數(shù)據(jù)庫包括PubMed，EMBASS，CBM，VIP等。其他檢索途徑包括參考文獻，網(wǎng)絡搜索引擎和AIDS相關(guān)專業(yè)雜志和網(wǎng)站。<

5、br>　　 2.制定文獻的納入和排除標準:納入標準主要包括所有關(guān)于CCR5基因多態(tài)性與HIV感染及疾病進展關(guān)系的研究。排除標準主要包括排除非人群研究以及不能獲得所需詳細數(shù)據(jù)的研究。
　　 3.篩選文獻，評價文獻的質(zhì)量:由兩名評價員同時篩選和評價文獻質(zhì)量，采用CASP(Critical Appraisal Skills Programme)和NOS(Newcastle-Ottawa Scale)文獻質(zhì)量評價標準進行文獻質(zhì)量評價。

6、
　　 4.分析納入文獻的異質(zhì)性:綜合使用Q檢驗、I2檢驗和H檢驗評價各研究之間的異質(zhì)性，分析異質(zhì)性來源。
　　 5.合并效應量:研究間沒有異質(zhì)性，使用固定效應模型合并效應量。如果研究間存在異質(zhì)性，按異質(zhì)性來源進行亞組分析或使用隨機效應模型。納入研究較少且異質(zhì)性較大時，只進行描述性分析。
　　 6.敏感性分析:分析可能影響結(jié)果穩(wěn)定性的因素，排除此因素重新分析，考查結(jié)果的穩(wěn)定性。或同時使用固定效應模型和隨機效應模型

7、合并效應量，考查結(jié)果的穩(wěn)定性。
　　 7.發(fā)表偏倚分析:綜合使用Begg's和Egger's檢驗以及非參數(shù)剪補法來考查發(fā)表偏倚。
　　 8.數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析用Stata10.0統(tǒng)計軟件包完成。
　　 結(jié)果:
　　 第一部分:CCR5基因多態(tài)性與HIV感染的關(guān)系
　　 1.共納入文獻37篇，研究的CCR5基因的多態(tài)性包括了編碼區(qū)的△32多態(tài)，啟動子區(qū)的59029A/G、59353T/C、59356C/

8、T、59402A/G和59653C/T等多態(tài)。研究的設(shè)計均為病例對照研究，研究的質(zhì)量基本符合病例對照研究的評價標準。
　　 2.CCR5基因編碼區(qū)△32的多態(tài)與HIV感染的關(guān)系
　　 (1)有20個研究以一般人群為對照組，病例組總?cè)藬?shù)為4397人，對照組總?cè)藬?shù)為5776人。病例組共檢出CCR5△32/△32純合子2例，檢出率是0.05％，對照組檢出CCR5△32/△32純合子37例，檢出率是0.64％。CCR5△32/△

9、32突變純合子與野生純合子相比，合并的OR及95％的可信區(qū)間(confidenceinterval，CI)是0.172(0.069～0.434)，CCR5△32/WT雜合子與野生純合子相比，合并的OR及95％的CI是1.033(0.829～1.288)。
　　 (2)有9個研究以長期暴露不感染人群為對照組，病例組總?cè)藬?shù)為1793人，對照組總?cè)藬?shù)為655人。在病例組中沒有檢測出CCR5△32/△32突變純合子，在長期暴露不感染組中

10、檢出9例CCR5△32/△32突變純合子，檢出率為1.37％。CCR5△32/△32突變純合子與野生純合子相比，合并的OR及95％CI是0.057(0.008～0.420)，CCR5△32/WT雜合子與野生純合子相比，合并的OR及95％的CI是0.900(0.648～1.252)。
　　 (3)有9個研究以兒童（均出生于HIV陽性的母親）為研究對象，病例組總?cè)藬?shù)1388人，對照組總?cè)藬?shù)1928人，病例組檢出1例△32/△32純合

11、子，檢出率為0.07％，對照組檢出4例△32/△32純合子，檢出率為0.2％。CCR5△32/△32突變純合子與野生純合子相比，合并的OR及95％CI是0.438(0.097～1.974)，CCR5△32/WT雜合子與野生純合子相比，合并的OR及95％的CI是1.019(0.781～1.329)。
　　 3.CCR5基因啟動子區(qū)基因的多態(tài)性與HIV感染的關(guān)系
　　 (1)有7個研究分析了啟動子區(qū)59029A/G位點的多態(tài)

12、與HIV感染的關(guān)系，病例組總?cè)藬?shù)1282人，對照組總?cè)藬?shù)1194。59029G等位突變頻率在歐美人群較低(39％～43％)，在亞洲人群較高(55％～61％)。在歐洲人群中，59029G等位突變可能增加了感染HIV的風險(G/G&G/AvsAA(:)OR=1.478，95％CI(:)1.033～2.115)，但是在非洲人群(G/G&G/AvsAA(:)OR=0.711，95％CI(:)0.523～0.948)和亞洲人群（印度人）(G/G&

13、G/AvsAA(:)OR=0.489，95％CI(:)0.257～0.931)59029G等位突變可能降低了感染HIV的風險。
　　 (2)有7個研究分析了59353T/C位點的多態(tài)與HIV感染的關(guān)系，病例組總?cè)藬?shù)751人，對照組總?cè)藬?shù)1023人。在歐美人群，59353C等位突變頻率為52％～57％，亞洲人群為39％～42％?？偟膩砜矗?9353T/C位點的多態(tài)與HIV的易感性無關(guān)。但是在兒童亞組，(C/C&C/TvsT/T)比

14、較模型合并的OR及95％的CI是0.712（0.522～0.971），提示在兒童中，59353C等位突變可能降低了感染HIV的風險。
　　 (3)有5個研究（4個以兒童為研究對象）分析了59356C/T位點的多態(tài)與HIV感染的關(guān)系，病例組總?cè)藬?shù)553人，對照組總?cè)藬?shù)982人。59356T等位突變頻率較低，在兒童為7％～12％，在成人（印度）為2％。在兒童人群，59356T/T純合突變基因型與純合野生型(C/C)相比可能增加了感染

15、HIV的風險，合并的OR及95％的CI是3.718(1.777～7.777)。
　　 (4)有6個研究分析了59402A/G位點的多態(tài)性與HIV感染的關(guān)系，病例組總?cè)藬?shù)846人，對照組總?cè)藬?shù)1440人。在兒童人群，59402G等位突變頻率為24％～28％，在成人中，59402G等位突變頻率為43％～51％（亞洲）和13％（非洲）。Meta分析結(jié)果顯示，無論在兒童組還是成人組，59402A/G位點的多態(tài)與HIV的易感性均不相關(guān)。但

16、單個研究提示，59402G等位突變可能降低了兒童和成人感染HIV的風險。
　　 (5)有6個研究分析了59653C/T位點的多態(tài)性與HIV感染的關(guān)系，病例組總?cè)藬?shù)1013人，對照組總?cè)藬?shù)977人。59653T等位突變頻率9％～17％，但在印度人未檢出。Meta分析結(jié)果顯示，59653C/T位點的多態(tài)性與HIV的易感性不相關(guān)。
　　 第二部分:CCR5基因多態(tài)性與HIV疾病進展的關(guān)系
　　 1.共納入24篇關(guān)于CC

17、R5基因多態(tài)性與HIV疾病進展關(guān)系的研究，研究設(shè)計主要是病例對照研究和生存分析。分析的CCR5基因的多態(tài)包括了編碼區(qū)的△32，啟動子區(qū)的59029A/G，59353C/T。
　　 2.CCR5基因編碼區(qū)△32多態(tài)性與HIV疾病進展的關(guān)系
　　 (1)有11個研究分析比較了CCR5△32/WT突變雜合子在長期感染不進展(LTNP)組、典型進展(TP)組和快速進展(RP)組中的分布差異。LTNP組總?cè)藬?shù)671人，CCRS△3

18、2/WT突變雜合子的分布頻率為27.1％;TP組總?cè)藬?shù)為1088人，CCR5△32/WT突變雜合子的分布頻率為14.5％;RP組總?cè)藬?shù)為413人，CCR5△32/WT突變雜合子的分布頻率為8.5％。LTNP組與TP組比較（11個研究），合并效應量后總的OR及其95％的CI是0.460(0.308～0.686)。按種族分層，歐洲人群合并的OR值及其95％的CI是0.423(0.262～0.684)。按年齡分層，在成人中合并的OR值及其95

19、％的CI是0.470(0.300～0.739)，在兒童中合并的OR及其95％的CI是0.331(0.124～0.886)。LTNP組與RP組比較(6個研究)，合并效應量后總的OR及95％的CI是0.237(0.106～0.529)。按種族分層，在歐洲人群中合并的總的OR及95％的CI是0.217(0.092～0.510);按年齡分層，在成人中合并的總的OR及95％的CI是0.274(0.122～0.613)，在兒童中合并的總的OR及95

20、％的CI是0.145（0.006～3.290）。TP組與RP組相比（6個研究），合并后總的OR及其95％的CI是0.496(0.225～1.093)。按種族分層后，在歐洲人群中總的OR及其95％的CI是0.455(0.195～1.059);按年齡分層后，在成人中總的OR及其95％的CI是0.544(0.232～1.272)，在兒童中總的OR及其95％的CI是0.362(0.027～4.780)。結(jié)果表明，總的來看CCR5△32雜合子基因

21、型在TP和RP人群中分布的差異沒有統(tǒng)計學意義(Z＝1.74，P=0.082)。
　　 (2)有8個研究分析了CCRS△32雜合子與野生純合子相比進展到AIDS的風險，按照人種進行分層分析。在歐洲人亞組中，合并的總的HR及其95％的CI是0.629(0.471～0.840)，結(jié)果表明在歐洲人中，攜帶CCR5△32雜合子的HIV感染者進展到AIDS的風險是攜帶純合野生型的62.9％。
　　 3.CCR5基因啟動子區(qū)多態(tài)性與H

22、IV疾病進展的關(guān)系
　　 (1)有3個研究分析了CCR5啟動子59029位點A/G多態(tài)在LTNP，RP和TP人群中的分布差異，LTNP組總?cè)藬?shù)為348人，RP組總?cè)藬?shù)為175人，TP總?cè)藬?shù)為404人。LTNP組與RP組比較(:)59029(AvsG)和(AA&AGvsGG)在排除了CCR5△32突變和CCR2-64I突變后，合并后總的OR及其95％的CI是1.863(1.010～3.437)和2.112(1.235～3.614)

23、。LTNP組與TP組比較(:)排除CCR5△32與CCR2-64I突變前后，總OR的95％的CI均包含1，假設(shè)檢驗的P均大于0.05。RP組與TP組比較(:)在排除CCR5△32突變和CCR2-64I突變后，59029(AvsG)比較模型總的OR及95％的CI是1.442(1.050～1.980)，59029(AAvsGG)比較模型總的OR及95％的CI是2.120(1.102～4.080)，59029（AA&AGvsGG）比較模型總的

24、OR及95％的CI是1.772(1.060～2.963)。有3個研究分析了HIV感染者攜帶59029A/A或A/G基因型與攜帶G/G基因型相比，進展到AIDS或死亡的風險。結(jié)果顯示，在歐洲人群，攜帶59029A/A基因型的HIV感染者進展到AIDS的風險高于攜帶59029G/G的HIV感染者。
　　 (2)有3個研究分析了CCR5啟動子59353位點T/C多態(tài)在LTNP、RP和TP組的分布差異，LTNP組總?cè)藬?shù)是123人，RP組

25、總?cè)藬?shù)是125人，TP組總?cè)藬?shù)為199人。RP組的C/C基因型的頻率要顯著高于LTNP組和TP組。攜帶59353(C/C&C/T)基因型的HIV感染者進展到AIDS的風險(CD4+T＜200)高于攜帶59353T/T基因型的HIV感染者。
　　 結(jié)論:
　　 第一部分:CCR5基因多態(tài)性與HIV感染的關(guān)系
　　 1.CCR5△32的突變主要分布在歐洲人群，等位突變頻率是9.34％。在其他的人種檢出很少。因此在歐洲

26、人中考查CCR5△32與HIV感染的關(guān)系意義更大。
　　 2.在HIV感染者中極少檢出CCR5△32/△32突變純合子，而突變雜合子有一定的檢出率。
　　 3.在成人中，無論是以一般人群為對照，還是以長期暴露不感染者作為對照組，CCR5△32/△32純合突變型都降低了感染HIV的風險，而CCR5△32/WT雜合子與HIV的易感性無關(guān)。因此可以得出結(jié)論，CCR5△32/△32突變純合子可以阻止HIV在成人中的傳播（傳播途徑

27、主要包括了性傳播和注射吸毒傳播）。
　　 4.無論是CCR5△32/△32突變純合子還是CCR5△32/WT雜合子都沒有降低HIV垂直傳播中兒童感染HIV的風險。因此我們可以認為，HIV在成人中的傳播機制和在垂直傳播中的傳播機制可能不同。
　　 5.CCR5基因啟動子59029G等位突變可能降低了非洲裔美國人和印度人感染HIV的風險。
　　 6.CCR5基因啟動子59353C等位突變可能降低了兒童感染HIV的風險

28、。
　　 7.在兒童中CCR5基因啟動子59356T/T純合子與C/C純合子相比增加了感染HIV的風險。
　　 8.總的來看，CCR5基因啟動子59402G突變與HIV的易感性無關(guān)，但單個研究提示，59402G等位突變可能降低了兒童和成人感染HIV的風險。
　　 9.CCR5基因啟動子59653C/T多態(tài)與HIV的感染沒有關(guān)系。
　　 第二部分:CCR5基因多態(tài)性與HIV疾病進展的關(guān)系
　　 1.

29、在歐洲人群中，攜帶CCR5△32/WT雜合子的HIV感染者進展到AIDS的風險要顯著低于攜帶野生純合子的HIV感染者。在LTNP組中，CCR5△32/WT雜合基因型頻率顯著高于TP人群和RP人群，但TP組和RP組中CCR5△32/WT雜合基因型頻率差異卻沒有統(tǒng)計學意義。這表明CCR5△32/WT雜合基因型在LTNP人群中起到阻止HIV疾病進展的作用，一旦疾病開始進展，其阻止作用就可能很有限了。
　　 2.CCR5啟動子59029

30、位點的A等位頻率在RP組要顯著高于LTNP組和TP組，而LTNP組和TP組的A等位頻率卻沒有顯著性差異，這表明59029A多態(tài)與HIV的快速進展相關(guān)。生存分析也顯示，在歐洲人，攜帶59029A/A基因型的HIV感染者進展到AIDS的風險顯著增加，而進展到死的風險卻沒有顯著增加。另外研究結(jié)果顯示，攜帶CCR5啟動子59353C/C基因型的HIV感染者進展到AIDS的風險顯著增加。因為59029A與59353C在染色體上是緊密連鎖的，因此5