RU486凝膠劑的初步研究.pdf

1、本論文對實驗室制備的RU486凝膠劑進行研究和初步評價，內容主要包括三個部分：凝膠劑的處方篩選，凝膠劑的含量測定和穩(wěn)定性研究，凝膠劑在動物體內的藥動學研究。研制RU486 凝膠劑目的是提高藥物在靶器官的有效濃度，降低藥物的不良反應，保證用藥安全?；谶@個目的本研究根據陰道給藥的特點，選擇使用親水性凝膠材料；并根據RU486的理化性質和相關制劑輔料的研究對RU486 凝膠劑進行了初步處方篩選。最終確定以卡波姆HY-III 940作為凝膠基

2、質，NaOH作為pH 調節(jié)劑，無水乙醇作為潤濕劑、鋪展劑；甘油作為增濕劑；物質B作為穩(wěn)定劑、增溶劑；對羥基苯甲酸乙酯作為防腐劑。按照選定的最終工藝條件試制了三批樣品。對樣品外觀的考察和pH測定結果表明制備的凝膠劑符合藥典的相關要求。用藥的有效性和安全性取決于劑型的質量及穩(wěn)定。 本研究建立了穩(wěn)定可靠的高效液相色譜法對凝膠劑樣品進行含量測定。方法學研究結果顯示，在2--500ng· ml-1濃度范圍內，藥物質量濃度C與峰面積比值A(

3、A=As/Ai)的線性關系良好(A=0.0042C+0.0546，R 2=0.999)，高中低三個濃度回收率分別為87.05％，101.51％，90.39％，日間日內變異控制在12.69％以內，表示此方法可行。在此基礎上，穩(wěn)定性研究按照藥典要求進行了影響因素實驗、常規(guī)加速實驗和長期留樣實驗。通過對三批樣品的初步穩(wěn)定性考察實驗，結果顯示RU486 凝膠劑對光照條件較為敏感，室內室溫保存18個月凝膠劑含量測定結果為78.21％。凝膠劑動力學

4、實驗可以考察藥物制劑在體內的動態(tài)過程。 動物實驗部分選用了大鼠和家兔分別進行。家兔實驗以RU486混懸劑作為參比制劑，比較兩種劑型血藥濃度相關藥動學參數和相對生物利用度。大鼠實驗只給予RU486凝膠劑，比較外周血和靶器官(子宮、卵巢)中藥物分布情況，對制劑的靶向性進行研究。應用HPLC內標法檢測動物血漿和組織內的的藥物濃度，分別對每種生物樣品進行方法學確證。根據測得濃度使用3P97軟件計算藥代動力學參數。研究結果顯示，家兔給予R

5、U486凝膠劑和混懸劑后測得凝膠劑的相對生物利用度為89.31％。大鼠陰道給予RU486凝膠劑后藥物在子宮和卵巢的靶向率（DTE）分別為3.570和12.99 。結果證明了該凝膠可以達到降低外周血藥濃度，提高局部藥物濃度的目的。 通過制劑處方篩選和制備工藝的考察研究表明：用于本研究的制備工藝簡便、合理、經濟可行；穩(wěn)定性考察研究顯示本實驗試制的RU486 凝膠劑質量較穩(wěn)定；動物體內動力學研究證明了RU486凝膠劑在動物體內的生物效