以ATG或Fludarabine為基礎(chǔ)的非清髓性造血干細(xì)胞移植治療腫瘤性血液病的比較.pdf

1、既往腫瘤性血液病的治療主要以化療為主，但是化療只能暫時(shí)緩解患者的病情，很難獲得長(zhǎng)期生存。隨著人們對(duì)血液病的認(rèn)識(shí)，通過(guò)臨床及實(shí)驗(yàn)研究，逐漸發(fā)展了造血干細(xì)胞移植技術(shù)。造血干細(xì)胞移植發(fā)展至今已有半個(gè)世紀(jì)，從傳統(tǒng)的清髓性移植發(fā)展至今的非清髓性造血干細(xì)胞移植(NST)，使得許多過(guò)去認(rèn)為不能進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植的腫瘤性血液病得到了很好的治療。
　　1998年Slavin等首先應(yīng)用非清髓性預(yù)處理的allo-HSCT治療了26例惡性血液病，均

2、獲得了完全或嵌合性植入及較好的移植物抗白血?。℅VL）效應(yīng)，而且并發(fā)癥大大減少。自此，NST發(fā)展至今已有十年多的歷史，歐州骨髓移植組（EBMT）資料顯示，2007年的NST占allo-HSCT例數(shù)的36％。
　　NST主要是在預(yù)處理方案中采用減低放/化療劑量，同時(shí)加用強(qiáng)效免疫抑制劑如氟達(dá)拉濱或抗胸腺細(xì)胞球蛋白，抑制受者免疫反應(yīng)，便于供者的細(xì)胞植入，同時(shí)通過(guò)植入的細(xì)胞所誘導(dǎo)的移植物抗白血病/抗腫瘤效應(yīng)而清除受者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，另一方

3、面，又能使受者各臟器的功能少受損害，以利于老年人及內(nèi)臟功能不佳者應(yīng)用。
　　研究背景：
　　氟達(dá)拉濱（Flu）和抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG），均屬于強(qiáng)效免疫抑制劑，常用于NST預(yù)處理中。有文獻(xiàn)報(bào)道Flu在移植后早期促進(jìn)供者細(xì)胞植入，而ATG在移植后能夠降低aGVHD的發(fā)生。但對(duì)二者在NST移植的造血重建、GVHD、生存等方面尚無(wú)系統(tǒng)性比較。本研究采用兩種不同的非清髓預(yù)處理方案，以觀察二者在移植中及移植后的一些相關(guān)問(wèn)題。

4、　　方法：
　　回顧性分析32例血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者行同胞供者非清髓性造血干細(xì)胞移植的臨床資料。按照非清髓性預(yù)處理方案中的免疫抑制劑分成兩組即氟達(dá)拉濱（Flu）組（n=18）和抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）組（n=14），預(yù)處理方案均為Flu或ATG聯(lián)合減低化療強(qiáng)度的白消安/環(huán)磷酰胺（Bu/CTX），或者馬法蘭（Mel）。采用單純外周血造血干細(xì)胞移植或者骨髓聯(lián)合外周血造血干細(xì)胞移植；GVHD預(yù)防采用環(huán)孢菌素 A（CsA）聯(lián)合短程甲氨碟

5、呤（MTX）。ATG組在形成混合性嵌合體后進(jìn)行供者淋巴細(xì)胞輸注（DLI）。移植100天內(nèi)GVHD的比較采用經(jīng)典的分類，移植100天后的分類按臨床特征的NIH新的分類標(biāo)準(zhǔn)。隨訪期中位24個(gè)月（3～137個(gè)月），對(duì)總生存率（OS）、復(fù)發(fā)率進(jìn)行評(píng)估?；颊甙凑誎arnofsky評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估移植后6個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月的生存質(zhì)量。
　　結(jié)果：
　　①、造血重建：Flu組和ATG組白細(xì)胞達(dá)最低值分別為（0.09±0.08）×109/

6、L和（0.15±0.15）×109/L，PLT≥50×109/L的時(shí)間分別為（12.0±2.0）天和（19.5±1.5）天、輸注紅細(xì)胞量為（4.0±1.0）U和（5.5±1.5）U、輸注血小板的量為（6.4±1.0）U和（8.5±1.4） U，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。
　　②、血液學(xué)緩解：Flu組于移植后（50～80）（60±15）d均獲得血液學(xué)完全緩解；ATG組有1例原發(fā)病為原發(fā)性骨髓纖維化的受者表現(xiàn)為持續(xù)性血液學(xué)

7、進(jìn)步，其余的受者移植后（30～60）d獲得血液學(xué)部分緩解，獲得血液學(xué)完全緩解的時(shí)間為（90～180）（135±45）d，兩組獲得血液學(xué)完全緩解時(shí)間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。
　?、?、嵌合體的轉(zhuǎn)變情況：Flu組的供者嵌合體達(dá)90%以上，移植后45d轉(zhuǎn)變?yōu)橥耆┱咔逗象w（FDC）；ATG組的供者嵌合體為50～80%，予DLI后（45～300）（135±105）d轉(zhuǎn)變?yōu)镕DC，兩組移植后轉(zhuǎn)變?yōu)镕DC時(shí)間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<

8、0.01）。
　　④、血型的轉(zhuǎn)變：Flu組有12例ABO血型不合者在移植后（35～60）（40.5±15.5）d轉(zhuǎn)變?yōu)楣┱哐停珹TG組有8例ABO血型不合者在移植后（45～300）（85.5±20.5） d轉(zhuǎn)變?yōu)楣┱哐?，兩組ABO血型不合者在移植后轉(zhuǎn)變?yōu)楣┱哐偷臅r(shí)間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。
　?、荨VHD發(fā)生情況：移植后100d內(nèi)發(fā)生GVHD情況：Ⅰ～Ⅱ度aGVHD：Flu組6例（33.3%），ATG組3

9、例（21.4%）；Ⅲ～Ⅳ度 aGVHD：ATG組未見，F(xiàn)lu組有1例（5.5%），兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。按照新的NIH標(biāo)準(zhǔn)移植100d后GVHD觀察：ATG組遲發(fā)aGVHD4例（28.5%）、重疊綜合征2例（14.2%）、經(jīng)典cGVHD2例（14.2%）；Flu組5例（27.7%）aGVHD，其中持續(xù)性2例、復(fù)發(fā)2例、遲發(fā)1例，重疊綜合征3例（16.7%）、經(jīng)典cGVHD4例（22.2%）。移植100d后aGVHD發(fā)生率

10、兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組cGVHD特征的重疊綜合征及經(jīng)典的cGVHD Flu組高于 ATG組，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組移植100d后 GVHD累及口腔者Flu組7例（38.9%），ATG組3例（21.4%），兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。
　?、蕖⑸骐S訪：中位隨訪期24（3～137）個(gè)月，ATG組死亡6例（42.8%），其中2例（14.2%）與原發(fā)病的復(fù)發(fā)有關(guān)，4例（28.5%）與DL

11、I后治療難以控制的GVHD并發(fā)的肺部細(xì)菌、曲霉菌感染、巨細(xì)胞病毒感染間質(zhì)肺炎有關(guān)；Flu組死亡4例（22.2%），2例（11.1%）與原發(fā)病的復(fù)發(fā)有關(guān)，2例（11.1%）與在治療GVHD過(guò)程中并發(fā)的肺部曲霉菌感染有關(guān)。ATG組復(fù)發(fā)者均未發(fā)生GVHD，F(xiàn)lu組復(fù)發(fā)者1例未發(fā)生GVHD，1例為持續(xù)性aGVHD。死于治療GVHD過(guò)程并發(fā)感染者，ATG組高于Flu組，但兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。在24個(gè)月的隨訪期內(nèi)，F(xiàn)lu組的OS（

12、77.7%）高于ATG組（57.1%），但兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；Flu組有4例復(fù)發(fā)（22.2%），ATG組有3例復(fù)發(fā)（21.4%），兩組復(fù)發(fā)率相當(dāng)。
　　⑦、生存質(zhì)量Karnofsky評(píng)分：ATG組和Flu組，移植后6個(gè)月評(píng)分分別為（75.6±14.6）分和（78.5±16.5）分，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；18個(gè)月和24個(gè)月的評(píng)分分別為（65.6±15.6）分、（80.5±17.5）分和（60.6±1

13、5.6）分、（82.5±17.5）分，F(xiàn)lu組高于ATG組（P＜0.05）；ATG組18個(gè)月和24個(gè)月評(píng)分顯著低于6個(gè)月評(píng)分（p<0.05），而18個(gè)月和24個(gè)月差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p>0.05）；Flu組在3個(gè)時(shí)間點(diǎn)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。
　　結(jié)論：
　　以氟達(dá)拉濱（Flu）為基礎(chǔ)的非清髓預(yù)處理方案，移植后患者造血重建快、成分血輸注量少、供者細(xì)胞植入快、生存質(zhì)量高。移植100d內(nèi)，F(xiàn)lu組aGVHD發(fā)生率高于