高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療6年的臨床療效、安全性和基因耐藥的觀察.pdf

1、20多年以來(lái)，艾滋?。╝cquired immunodeficiency syndrome，AIDS）給人民的健康和生命造成的危害越來(lái)越嚴(yán)重，成為世界各國(guó)政府高度重視的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy，HAART）的應(yīng)用和推廣，使得抗艾滋病毒（human immunodeficiency virus，HIV）治療取得了很好的臨床效果，有效地降低了HIV/AI

2、DS的發(fā)病率和死亡率、減少了傳染性、提高了感染者的生存質(zhì)量，是艾滋病預(yù)防和治療史上一個(gè)重要的里程碑。 近年來(lái)我國(guó)已有不少關(guān)于HAART療效及安全性的文章和報(bào)道，但僅限于短期療效的觀察資料，五年以上的長(zhǎng)期抗病毒效果暫未見報(bào)道。但HIV的感染是慢性的、長(zhǎng)程的，抗HIV治療需終生服藥，因此長(zhǎng)期HAART的資料更具有臨床價(jià)值。研究表明：長(zhǎng)期HAART療效毒副反應(yīng)及病毒耐藥的規(guī)律與短期的HAART資料既有聯(lián)系也有不同的特點(diǎn)。本文就近6年來(lái)

3、本研究室開展HAART治療的抗病毒效果、免疫重建效果和毒副作用進(jìn)行小結(jié)，同時(shí)討論了少量病例耐藥基因突變的情況。目前罕見國(guó)內(nèi)類似報(bào)道。本研究包括以下二部分： 第一部分高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療6年的抗病毒效果、免疫重建效果和毒副反應(yīng) 目的：評(píng)估中國(guó)的艾滋病患者以奈韋拉平加兩個(gè)核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑組合的長(zhǎng)期的抗病毒效果、免疫重建效果和毒副反應(yīng)。 方法：從2002年10月到2004年5月共對(duì)57例HIV-1/AIDS陸續(xù)開始

4、了高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療，定期隨訪到2008年12月為止。HAART方案主要是兩個(gè)核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（nucleoside reverse transcriptase inhibitor，NRTI）加一個(gè)非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors，NNRTI）奈韋拉平。隨訪期間定期監(jiān)測(cè)治療對(duì)象的病毒載量和T細(xì)胞亞群的變化，記錄藥物的毒副反應(yīng)并適當(dāng)處理，以及追蹤血常

5、規(guī)、主要生化指標(biāo)的變化；對(duì)治療出現(xiàn)病毒學(xué)失敗或嚴(yán)重毒副作用反應(yīng)的患者及時(shí)調(diào)整用藥方案和對(duì)癥處理。 結(jié)果：57例接受HAART的患者中，40例持續(xù)追蹤了4年以上。觀察顯示經(jīng)過(guò)5-6年治療，超過(guò)60％的患者病毒載量<50拷貝/ml。CD4細(xì)胞比治療前平均上升了329個(gè)/ul。CD8+細(xì)胞平均下降128個(gè)/ul，CD4+CD45RA+CD62L童貞細(xì)胞和CD4+CD45R0記憶細(xì)胞逐漸上升，CD8+CD38+免疫激活細(xì)胞逐漸下降。這些

6、變化均以治療2年內(nèi)較明顯，治療2年以上的長(zhǎng)期趨勢(shì)變緩，但6年時(shí)均未達(dá)到正常人的水平。32例（56％）先后出現(xiàn)過(guò)各種可能與藥物相關(guān)的毒副作用，主要為消化道癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、皮疹和脫發(fā)，多發(fā)生于治療開始后24周內(nèi)；血脂分布異常的軀體表現(xiàn)少見，多發(fā)生于2年以后。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改變主要有：29.8％（17/57）患者出現(xiàn)了GGT的升高，26.3％（15/57）患者血脂升高，其中10.5％（6/57）的患者出現(xiàn)了軀干異常脂肪分布，主要發(fā)生于女性患者

7、。有25例患者發(fā)生過(guò)血象異常、肝功能受損、腎功能變化和淀粉酶升高。3例患者發(fā)生過(guò)3級(jí)毒副反應(yīng)（2例為外周神經(jīng)炎，分別于第5、6月；一例懷疑乳酸酸中毒，發(fā)生于治療第8月），1例患者發(fā)生Ⅲ級(jí)皮疹（第4月）。 結(jié)論：首次報(bào)道中國(guó)HIV/AIDS的HAART治療6年的前瞻性觀察，結(jié)果提示奈韋拉平加兩個(gè)核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的HAART藥物組合對(duì)大部分患者有效：病毒持續(xù)抑制，CD4細(xì)胞一直在增加，異常免疫激活逐漸緩解。沒有出現(xiàn)意料之外的副作

8、用且可控制，主要的毒副反應(yīng)和死亡多發(fā)生在治療一年內(nèi)。顯示了兩種核苷類藥物加一種非核苷類藥物的HAART方案對(duì)中國(guó)HIV/AIDS長(zhǎng)期治療的有效性和安全性。 第二部分 HIV耐藥基因檢測(cè) 目的：評(píng)估兩個(gè)核苷類藥物和非核苷類藥物奈韋拉平三藥組合的HAART治療6年的病毒耐藥情況，為更有效的開展高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療提供參考。 方法：從2002年10月到2004年5月共有57例HIV-1感染者陸續(xù)開始了HAART治療，分

9、別抽取治療前以及治療后病毒反彈（RT-PCR≥103copies/ml）的標(biāo)本進(jìn)行耐藥基因（pol基因）檢測(cè)，并對(duì)擴(kuò)增片段進(jìn)行核苷酸序列測(cè)定分析。標(biāo)本共64例（治療前57例，治療后7例），57例患者治療前從未使用過(guò)抗HIV藥物。 結(jié)果：分析獲得的57例目的基因片段，治療前52份，治療后有5份。治療前52份樣本中，未檢出蛋白酶抑制劑主要耐藥相關(guān)突變。存在大量的蛋白酶抑制劑次要耐藥相關(guān)突變，以M36I、I93L、H69K、L63P為

10、多；有7例（13.5％）出現(xiàn)了核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑耐藥突變：分別為L(zhǎng)210S、M41L、T215H、A62V、T69S、（T215Y，K219R）和K70R，有1例存在非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑耐藥突變，其耐藥突變點(diǎn)為V179D。繼發(fā)性耐藥情況：未發(fā)現(xiàn)蛋白酶抑制劑的主要耐藥突變和次要耐藥突變。但發(fā)現(xiàn)均同時(shí)存在核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑耐藥突變。 結(jié)論：湖南省目前HIV/AIDS的原發(fā)性耐藥處于低水平狀態(tài)，仍然需要加