偏最小二乘QSAR模型的建立驗(yàn)證與應(yīng)用研究.pdf

1、評(píng)估各種化合物的毒效應(yīng)是毒理學(xué)的重要任務(wù)。但是傳統(tǒng)的毒理學(xué)試驗(yàn)代價(jià)昂貴且耗時(shí)耗力，計(jì)算毒理學(xué)方法已經(jīng)被視為評(píng)估化合物潛在毒性和環(huán)境影響的有效替代方法。定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)模型通過建立化合物的結(jié)構(gòu)特征參數(shù)與其生物活性（或理化性質(zhì)）之間的關(guān)系構(gòu)造統(tǒng)計(jì)學(xué)模型來完成對(duì)同類活性未知化合物的快速預(yù)測(cè)，可縮短研究時(shí)間，減少實(shí)驗(yàn)消耗，成為毒理學(xué)研究領(lǐng)域的重要研究方向。目前QSAR常用的建模方法包括線性和非線性算法。其中線性模型以其計(jì)算簡(jiǎn)單、實(shí)現(xiàn)方便

2、、易于解釋等優(yōu)點(diǎn)，在QSAR模型建立中應(yīng)用最為廣泛。偏最小二乘回歸集主成分分析、典型相關(guān)分析和多重線性回歸等3種方法的優(yōu)點(diǎn)于一身，與經(jīng)典多重線性回歸相比，可以有效解決QSAR模型建立中自變量數(shù)即分子結(jié)構(gòu)描述符過多導(dǎo)致的過擬合以及描述符間的多重共線性導(dǎo)致的估計(jì)問題。因此，本研究系統(tǒng)探討PLS-QSAR模型的建立和驗(yàn)證的策略，以期為化合物的危險(xiǎn)評(píng)估提供方法學(xué)支持。主要研究?jī)?nèi)容及結(jié)論如下:
　　1、本研究基于兩個(gè)實(shí)例數(shù)據(jù)探討了全模型法、

3、VW法、BPVQ法、FPVQ法等四種變量選擇方法下建立PLS-QSAR模型的方法和策略。最終建立擬合能力、穩(wěn)定性、預(yù)測(cè)能力均較好的最優(yōu)模型，以完成對(duì)有機(jī)污染物生物富集因子和納米金屬氧化物細(xì)菌毒性的預(yù)測(cè)。研究結(jié)果表明，正確的變量選擇方法不但能簡(jiǎn)化模型，還提高了模型精度和綜合性能。有機(jī)污染物生物富集因子QSAR研究通過BPVQ法獲得最優(yōu)模型，模型的擬合能力(R2=0.8000)、內(nèi)部預(yù)測(cè)能力(Q2CV=0.7762)和外部驗(yàn)證預(yù)測(cè)能力(Q2

4、EXT=0.8242)均較好。納米金屬氧化物細(xì)菌毒性QSAR研究通過FPVQ法獲得最優(yōu)模型，其擬合能力(R2=0.9735)、內(nèi)部預(yù)測(cè)能力(Q2CV=0.9513)和外部預(yù)測(cè)能力(Q2EXT=0.7748)優(yōu)于以往研究。因此，針對(duì)不同數(shù)據(jù)的自變量相關(guān)性、樣本量等特點(diǎn)，對(duì)于最終建立可解釋性的最優(yōu)模型需要采用不同的變量選擇方法。
　　2、同時(shí)，本研究還探討了PLS-QSAR模型建立過程中主成分?jǐn)?shù)的確定方法。本文基于有機(jī)污染物生物富集性

5、QSAR研究和納米金屬氧化物細(xì)菌毒性QSAR研究，探討交叉驗(yàn)證法單獨(dú)使用及分別與限定主成分法、主成分檢驗(yàn)法兩種方法結(jié)合，確定主成分?jǐn)?shù)的模型建立方法。研究結(jié)果表明，傳統(tǒng)交叉驗(yàn)證法確定主成分可能產(chǎn)生過擬合的模型，因此可以結(jié)合限定主成分法或主成分檢驗(yàn)法建立PLS-QSAR模型。
　　3、本研究通過統(tǒng)計(jì)模擬試驗(yàn)探討PLS模型自變量數(shù)、樣本例數(shù)及自變量間相關(guān)性等3個(gè)參數(shù)組合下與MLR、PCR相比較的擬合能力和預(yù)測(cè)能力。模擬結(jié)果顯示，PLS模

6、型的擬合能力在小樣本、低相關(guān)性數(shù)據(jù)中優(yōu)于MLR模型，在小樣本、高相關(guān)性數(shù)據(jù)中優(yōu)于PCR模型。PLS模型的預(yù)測(cè)能力在各種情況下均優(yōu)于MLR模型和PCR模型。
　　由于偏最小二乘回歸的算法特點(diǎn)，即模擬因變量時(shí)考慮潛在變量對(duì)觀察變量的可解釋性的基礎(chǔ)上最大限度地利用自變量數(shù)據(jù)信息，在樣本例數(shù)小、自變量數(shù)多，以及自變量間相關(guān)程度高時(shí)可發(fā)揮其優(yōu)勢(shì)。本研究結(jié)果顯示PLS-QSAR模型的預(yù)測(cè)能力在許多情況下高于MLR模型和PCR模型。但是，模型的