mda-7-IL和IL-24delE5誘導(dǎo)急性髓系白血病細(xì)胞分化及其在白血病中表達(dá)情況的研究.pdf

1、黑色素瘤分化相關(guān)基因-7(mda-7)是1995年采用減數(shù)雜交技術(shù)在誘導(dǎo)終末分化的人黑色素瘤細(xì)胞HO-1中發(fā)現(xiàn)的新基因。該基因在誘導(dǎo)分化后的黑色素瘤細(xì)胞和正常人黑色素細(xì)胞中高表達(dá)，在原發(fā)性黑色素瘤和轉(zhuǎn)移性黑色素瘤組織中表達(dá)明顯降低。由于其基因定位于染色體1q32.2～1q41區(qū)域，該區(qū)域?yàn)榧?xì)胞因子IL-10家族相關(guān)基因叢集區(qū)，又被命名為IL-24。mda-7/IL-24在很多實(shí)體腫瘤（包括黑色素瘤、前列腺癌、宮頸癌、小細(xì)胞肺癌、惡性神經(jīng)

2、膠質(zhì)細(xì)胞瘤等）中異位表達(dá)時(shí)具有腫瘤細(xì)胞特異性抑制生長和誘導(dǎo)凋亡作用；此外，還可以抑制腫瘤血管新生、具有抗腫瘤“旁觀者效應(yīng)”，以及能夠增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)射線的敏感性。
　　 盡管mda-7的表達(dá)與黑色素瘤細(xì)胞誘導(dǎo)分化密切相關(guān)，但目前尚無關(guān)于其誘導(dǎo)分化功能的相關(guān)報(bào)道。在此，我們主要研究mda-7/IL-24及其剪接體IL-24delE5與急性髓系白血病細(xì)胞分化的關(guān)系。本研究發(fā)現(xiàn)，TPA在誘導(dǎo)U937、HL60細(xì)胞向單核一巨噬細(xì)胞及K56

3、2細(xì)胞向巨核細(xì)胞分化過程中誘導(dǎo)mda-7/IL-24及其剪接體IL-24delE5的表達(dá)，MAPK/ERK1/2信號(hào)通路的激活參與TPA誘導(dǎo)mda-7/IL-24及IL-24delE5表達(dá)的調(diào)控。用siRNA技術(shù)干擾mda-7/IL-24及IL-24delE5的表達(dá)，TPA誘導(dǎo)U937、HL60細(xì)胞向單核．巨噬細(xì)胞分化能力也被阻斷。異位過表達(dá)mda-7/IL-24和IL-24delE5誘導(dǎo)U937、HL60細(xì)胞以及AML-M5病人原代細(xì)

4、胞分化，但對(duì)正常CD34+造血干祖細(xì)胞沒有影響。此外，我們還發(fā)現(xiàn)介導(dǎo)mda-7/IL-24和IL-24delE5選擇性誘導(dǎo)分化的主要效應(yīng)分子是ROS，并證實(shí)，產(chǎn)生的ROS來源于磷酸二核苷酸輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶；mda-7/IL-24和IL-24delE5通過改變調(diào)控單核細(xì)胞分化的重要轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)誘導(dǎo)U937和HL60細(xì)胞單核-巨噬系分化。
　　 目前關(guān)于mda-7/IL-24在白血病患者中表達(dá)情況尚無報(bào)道，我們采用實(shí)時(shí)定

5、量real-timePCR技術(shù)檢測89例白血病患者標(biāo)本骨髓單個(gè)核細(xì)胞mda-7/IL-24及其剪接體IL-24delE5的表達(dá)情況，其中59例AML患者、16例ALL患者、14例CML患者，采用13例ITP患者和10例良性貧血患者作為良性血液病對(duì)照。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果顯示，ALL患者mda-7/IL-24和IL-24delE5表達(dá)量顯著低于良性血液病患者(p＜0.05)；CML有髓外浸潤患者的mda-7/IL-24和IL-24delE5表達(dá)

6、量顯著低于沒有髓外浸潤患者(p＜0.05)；AML患者中有臨床惡性指征的患者的mda-7/IL-24和IL-24delE5表達(dá)量低于沒有惡性臨床指征患者的表達(dá)量。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示mda-7/IL-24和IL-24delE5的表達(dá)有可能成為評(píng)估白血病患者惡性程度及預(yù)后的指標(biāo)。
　　 綜上所述，我們的研究首次報(bào)道m(xù)da-7/IL-24和IL-24delE5具有誘導(dǎo)人急性髓系白血病分化的功能，闡明了TPA誘導(dǎo)白血病細(xì)胞單核．巨噬分化的機(jī)