經直腸高能聚焦超聲治療局限性前列腺癌的回顧性分析.pdf

1、研究背景:世界范圍內，前列腺癌發(fā)病率在男性所有惡性腫瘤中位居第二位。2007年，上海市疾病預防控制中心報道的男性前列腺癌發(fā)病率為11.81/10萬人，居男性惡性腫瘤的第五位。隨著人口預期壽命的延長和前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen PSA)檢測運用的不斷增加，越來越多的男性被診斷為前列腺癌，而在新診斷為前列腺癌患者中，70％僅局限于前列腺，可能適合行治愈性治療。這其中根治性前列腺切除術和外放射照射治療

2、是標準的治療方式，由于術后存在嚴重的并發(fā)癥（如尿失禁、勃起功能障礙、尿漏等），部分患者拒絕接受此治療方式。HIFU由于其微創(chuàng)性，適用于早期局限性及晚期前列腺癌，并可用于前列腺癌其它方式治療失敗后的挽救性治療。
　　 高能聚焦超聲(high-intensity focused ultrasound，HIFU)是20世紀末才發(fā)展成熟的高新技術。經直腸HIFU治療儀是一種熱能治療系統(tǒng)，該系統(tǒng)特有的適合泌尿外科使用的直腸超聲探頭，可在直

3、腸腔內將高能聚焦超聲聚焦于病灶區(qū)，利用超聲波的穿透性、方向性、聚焦性好的特點，在計算機控制下，使病灶區(qū)器官和組織瞬間產生不可逆性熱凝固性壞死，將病灶區(qū)器官和組織在重疊的三維空間范圍內進行消融。熱效應產生的局部高溫所致腫瘤細胞凝固性壞死是HIFU的主要作用機制。通過熱療機的定位系統(tǒng)，使治療系統(tǒng)產生的高頻超聲波定向聚焦，使焦點落在腫瘤部位，從而使聲能迅速被組織吸收轉化為熱能，瞬間在局部產生70～100℃的高溫，造成腫瘤組織的凝固性壞死。機械

4、效應是指體內受到超聲作用的組織細胞高速來回振動，強烈變化的力學作用可以引起細胞溶解、細胞功能改變、DNA大分子降解及酶變性等。當超聲強度過高時，組織暴露于聲波從而不斷發(fā)生壓縮及膨脹，產生氣泡，這些氣泡相互作用并開始劇烈振動，產生空化效應，以致氣泡破裂產生快速氣流從而破壞細胞膜。受到擠壓的組織，對于聲波或是吸收或是反射，這樣組織和固體物質對于液體介質反應不同，從而產生相對運動及剪切作用而破壞細胞膜。
　　 另外，HIFU也會誘導細

5、胞發(fā)生程序性死亡。細胞程序性死亡也許是HIFU的一種重要的遲發(fā)性生物效應。通過降低前列腺癌腫瘤細胞分泌的免疫抑制細胞因子的產生和提高分泌免疫促進因子，能在一定程度上提高去勢術后前列腺癌患者的機體抗腫瘤功能。
　　 經直腸HIFU治療前列腺癌有以下優(yōu)點:1、無切口、超微創(chuàng)，可稱為“無血手術”;2、可重復使用，特別適合手術后有局部復發(fā)或晚期前列腺癌的姑息性治療;3、手術簡便易行，有望成為一種簡單門診手術;4、經直腸HIFU能破壞原發(fā)

6、灶腫瘤，對尚無轉移的局限性前列腺癌可起到局部減瘤作用，利用其免疫效應、聯(lián)合內分泌治療等方法，可提高整體治療效果。
　　 目前運用于治療前列腺癌的HIFU設備有2種:Sonablate(USA)和Ablatherm(France)。Ablatherm可用于以下3種治療模式:初級處理、再次HIFU治療和挽救性治療。Sonablate設備對手術臺無特殊要求，患者取截石位，在治療參數(shù)設置上更靈活，它可以隨時調整焦距長度、超聲能量及傳遞到

7、目標組織的功率，并且可通過在水平面及矢狀位上使用低能量、實時成像和計算機軟件程序監(jiān)督組織變化，從而使術者根據(jù)不同患者的前列腺及前列腺癌情況，實施合適的治療。
　　 經直腸HIFU在治療時，通常需要在脊柱麻醉或是全身麻醉下進行，通過在直腸置入超聲傳感器產生聲能并使能量在目標組織聚焦，通過其作用機制協(xié)調，最終目標是產生重疊損傷致使腫瘤細胞死亡，從而使全腺得到治療。術后常常需要在尿道或是恥骨上穿刺造瘺留置導尿管。目前，治療用的超聲頻率

8、一般在1～4MHz，焦點聲強≥1000W/cm2，每點聚焦時間在4～5s，由此產生的焦點溫度可達到70℃以上，而細胞在70℃時的殺滅時間僅為0.25s，故能有效地破壞腫瘤細胞。
　　 在關于HIFU作為前列腺癌初級治療的文獻報道中，隨訪時間為6個月～6.4年。在大部分的報道中，HIFU治療后3～6個月PSA達到最低值，其中61％～91％的患者PSA≤0.5ng/ml，術后經直腸前列腺穿刺陰性率為68％～93.4％，HIFU治療后

9、腫瘤控制效果良好。
　　 所有文獻報道術中無不良反應，術后常見并發(fā)癥包括膀胱出口梗阻、尿失禁、附睪炎、泌尿系感染，臨床表現(xiàn)輕微;嚴重的并發(fā)癥尿道直腸瘺發(fā)生率最高為4.0％，當然也有1例患者治療后隨訪中死于急性心肌梗死的報道。
　　 對于根治性前列腺切除術治療、外放射照射、粒子植入治療失敗復發(fā)的患者，行挽救性HIFU治療能收到良好的臨床效果。同樣，文獻報道冷凍治療、外放射照射、腹腔鏡根治性前列腺切除術對于治療前列腺癌HIF

10、U初級治療失敗的患者，獲得一定臨床效果。經直腸HIFU治療并不影響其它治療方式對前列腺癌的治療。
　　 目的:總結文獻關于HIFU治療局限性前列腺癌的原理及臨床研究報道，回顧性分析我院運用HIFU治療局限性前列腺癌的臨床結果，探討HIFU治療局限性前列腺癌的可行性和安全性，為局限性前列腺癌提供一種可選擇性治療方法。進行Cox生存分析，探討影響HIFU術后2年生化無復發(fā)生存率(biochemical free survival r

11、ate，BFSR)的因素。
　　 方法:應用CNKI中文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫和PubMED外文數(shù)據(jù)庫進行文獻檢索，據(jù)檢索結果總結HIFU治療局限性前列腺癌的機制和臨床效果?；仡櫺苑治?002年12月至2009年10月間對臨床診斷為局限性前列腺癌的85名患者分為低危、中危和高危組行Sonablate500型經直腸HIFU治療，術前收集患者一般資料，包括患者年齡、診斷前列腺癌時PSA值和HIFU治療前是否行短期抗雄激素治療

12、，HIFU術后第6月和第12月進行經直腸前列腺穿刺活檢。PSA檢查在術后第3月、6月、12月和24月進行。記錄患者住院期間及隨訪期間的并發(fā)癥。前列腺癌生化復發(fā)定義為PSA值高于最低值2ng/ml。所有計量資料采用X±S表示，治療前低危、中危和高危組間年齡和HIFU治療前行短期抗雄激素治療病例數(shù)行完全隨機設計資料的方差分析。治療前后PSA值比較采用重復測量的方差分析，術后2年生化無病生存率、術后PSA最低值小于或等于0.5ng/ml病例數(shù)

13、所占各組百分率和術后6月、12月前列腺穿刺陰性率采用多個獨立樣本非參數(shù)x2檢驗。生存分析先用Kaplan-Meier法計算術后2年BFSR累積生存率，用Log-Rank法進行生存率顯著性檢驗，進行單因素分析，有統(tǒng)計學意義后應用Cox模型進行多因素分析，確立影響預后的獨立因素。運用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行分析，P＜0.05為有統(tǒng)計學意義。
　　 結果:
　　 1.HIFU導致組織壞死的原理主要有熱效應、機械效應、空化效

14、應和輻射作用，熱效應產生的局部高溫所致腫瘤細胞凝固性壞死是HIFU的主要作用機制。HIFU也會誘導細胞發(fā)生程序性死亡，并能在一定程度上提高去勢術后前列腺癌患者的機體抗腫瘤功能，且能降低前列腺癌腫瘤細胞分泌的免疫抑制細胞因子的產生，治療后能提高機體抗癌免疫力。
　　 2.世界范圍內，前列腺癌發(fā)病率在男性所有惡性腫瘤中位居第二位。2007年，上海市疾病預防控制中心報道的男性前列腺癌發(fā)病率為11.81/10萬人，居男性惡性腫瘤的第五位

15、。隨著人口預期壽命的延長和PSA檢測運用的不斷增加，越來越多的男性被診斷為前列腺癌，而在新診斷為前列腺癌患者中，70％僅局限于前列腺，可能適合行治愈性治療。這其中前列腺癌根治術和放射治療是標準的治療方式，由于術后存在嚴重的并發(fā)癥，部分患者拒絕接受此治療方式。高強度聚焦超聲由于其微創(chuàng)性，適用于早期局限性及晚期前列腺癌，并可用于前列腺癌其它方式治療失敗后的挽救性治療。
　　 3.文獻報道局限性前列腺癌HIFU治療后3～6個月PSA達

16、到最低值，其中61％～91％的患者PSA≤0.5ng/ml，術后經直腸前列腺穿刺陰性率為68％～93.4％，術后5年生化無病生存率為30％～70％;
　　 4.所有文獻報道術中無不良反應，但術后并發(fā)癥發(fā)生率報道差異較大，膀胱出口梗阻12.0％～25.6％，泌尿系感染發(fā)生率16.0％～23.8％，尿失禁、附睪炎報道最高發(fā)生率分別為12％和7.6％，嚴重的并發(fā)癥尿道直腸瘺發(fā)生率最高為4.0％，當然也有治療后隨訪中死于急性心肌梗死的報

17、道。
　　 5.本研究平均隨訪24.3月（范圍7-45月），本研究顯示，HIFU術后3月、6月、12月PSA水平與治療前比較明顯下降（F=2487.4，P＜0.001），術后患者PSA最低值≤0.5ng/ml達到77.6％(66/85)，其中低危、中危、高危組分別為91.2％(31/34)、83.3％(30/36)和33.3％(5/15)(各組間比較F=20.978，P＜0.001)。
　　 6.術后第6個月、第12個月

18、穿刺陰性率分別72.9％(62/85)和51.8％(43/83)，其中6月和12月在低危、中危、高危組分別為91.1％(31/34)、72.2％(26/36)、33.3％(5/15)（組間比較x2=17.453，P＜0.001）和79.4％(27/34)、41.1％(14/34)、13.3％(2/15)（組間比較x2=22.490，P＜0.001）2年BFSR達到57.8％(48/83)，其中低危、中危、高危組分別達到91.2％(31/

19、34)、50.0％(17/34)、0％（組間比較x2=36.233，P＜0.001）
　　 7.單因素生存分析顯示，術前患者不同年齡段、術前是否使用短期內分泌治療，其術后2年BFSR無統(tǒng)計學差異(P＞0.05);術前各組不同危險因素、不同手術治療時間段和術后PSA最低值是否≤0.5ng/ml，其術后2年BFSR差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）將單因素分析具有統(tǒng)計學意義的3個指標進行多因素Cox回歸分析:按選入變量≤0.05、

20、剔除變量＞0.1的標準得出:術前各組危險因素為影響術后2年BFSR的獨立預后因素(回歸系數(shù)B=1.388，P＜0.001)
　　 8.本研究術后所有患者未出現(xiàn)因并發(fā)癥死亡的病例，并發(fā)癥輕度血尿25例，予以藥物抗炎、止血等治療，均在1周內消失;有15例發(fā)生短暫性尿潴留，藥物治療后排尿順暢，3例反復尿潴留藥物治療效果不理想者行經尿道前列腺電切術，術后排尿順暢;10例患者出現(xiàn)附睪炎，住院期間予以藥物治療后治愈;2例短暫性尿失禁，予以盆

21、底功能鍛煉后恢復控尿功能;1例(1.2％)患者術后出現(xiàn)尿道直腸瘺，不需手術治療。
　　 結論:
　　 1.經直腸HIFU治療局限性前列腺癌有效，對于低危和中危局限性前列腺癌，經直腸高能聚焦超聲能獲得良好的腫瘤控制效果，特別對于低危組;而對于高危組局限性前列腺癌，單一的經直腸高能聚焦超聲治療腫瘤控制效果不理想。
　　 2.術前各組危險因素（不同PSA值）為影響術后2年BFSR的獨立預后因素，隨隨訪時間延長，高危組生