甲型H1N1流行性感冒疫苗上市后安全性和保護(hù)效果研究.pdf

1、目的：
　　 1.了解邯鄲市甲型H1N1流行性感冒疫苗(簡稱甲流疫苗)大規(guī)模接種后人群疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)(Adverse Events Following Immunization，AEFI)的發(fā)生情況，比較報(bào)告AEFI、主動監(jiān)測AEFI和孕婦接種甲流疫苗后AEFI的發(fā)生情況，評價(jià)甲流疫苗上市后的安全性。
　　 2.檢測接種甲流疫苗前、接種后28天和6個(gè)月血凝抑制抗體(Haemagglutination Inhibit

2、ion，HI)水平，評價(jià)甲流疫苗上市后免疫原性和免疫持久性。
　　 方法：
　　 1.觀察對象和設(shè)計(jì)
　　 1.1 被動報(bào)告觀察對象：邯鄲市2009年10月～2010年5月接種甲流疫苗者。
　　 1.2 學(xué)校主動監(jiān)測對象選擇：在武安市符合條件的中、小學(xué)中隨機(jī)抽取4所學(xué)校(二所中學(xué)，二所小學(xué))，其中2所學(xué)校(中學(xué)和小學(xué)各一所)接種甲流疫苗，2所學(xué)校(中學(xué)和小學(xué)各一所)接種季節(jié)性流感疫苗。2009年12月7日

3、～10日統(tǒng)一組織完成接種。
　　 被選擇的學(xué)校須滿足的條件：①2009年9月1日后累計(jì)報(bào)告發(fā)熱病人不超過10％或未報(bào)告過聚集性發(fā)熱病例；②未開展季節(jié)性流感疫苗或甲型H1N1流感疫苗群體性接種；③師生不少于500人。
　　 1.3 孕婦主動監(jiān)測對象選擇：在武安市選取兩所醫(yī)院，從自愿接種甲流疫苗的孕婦中抽取120名接種疫苗，同時(shí)設(shè)置對照組，兩組在年齡構(gòu)成上具有均衡性。2010年1月8日～2月1日完成甲流疫苗的接種。
　

4、　 1.4 主動監(jiān)測對象需滿足的條件：①在接種日前兩周未出現(xiàn)流感樣癥狀；②未接種過甲流疫苗；③無接種甲流疫苗禁忌癥。
　　 2.疫苗和接種方法
　　 2.1 疫苗：使用A、B和C生物制品公司生產(chǎn)的甲流疫苗，15μg血凝素/0.5ml·劑。
　　 2.2 接種方法：所有接種者均接受1劑次的接種，于上臂外側(cè)三角肌肌肉接種。
　　 3.安全性評價(jià)
　　 3.1 被動報(bào)告方法：受種者或監(jiān)護(hù)人出現(xiàn)不良反應(yīng)

5、后要及時(shí)向預(yù)防接種單位報(bào)告。由接種單位收集記錄。
　　 3.2 主動監(jiān)測方法：在疫苗接種后30分鐘留觀，期間接種醫(yī)生主動詢問受種者接種后發(fā)生反應(yīng)情況，在接種72小時(shí)內(nèi)和15天內(nèi)各進(jìn)行一次主動隨訪，并做記錄。
　　 3.3 監(jiān)測內(nèi)容：AEFI參考《全國預(yù)防接種副反應(yīng)監(jiān)測試點(diǎn)工作指南》(簡稱《指南》)統(tǒng)一報(bào)告，按其發(fā)生原因分為：一般反應(yīng)、異常反應(yīng)、疫苗質(zhì)量事故、實(shí)施差錯(cuò)事故、偶合癥、心因性反應(yīng)和不明原因反應(yīng)。
　　

6、3.4 孕婦安全性評價(jià)包括孕婦接種甲流疫苗后出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況以及比較接種組和對照組妊娠結(jié)局情況。
　　 3.5 監(jiān)測時(shí)間：主動監(jiān)測時(shí)間為接種后15天，被動監(jiān)測為接種后6個(gè)月。
　　 4.保護(hù)效果評價(jià)
　　 4.1 監(jiān)測點(diǎn)的選擇：在永年縣隨機(jī)選定5個(gè)鄉(xiāng)，每個(gè)鄉(xiāng)隨機(jī)抽取3～5歲、6～10歲、11～15歲、16～20歲、21～40歲、41～60歲和60歲以上7個(gè)年齡組，每個(gè)年齡組10人，共計(jì)350人作為監(jiān)測對象，男女

7、性別比例為1.6：1。采集監(jiān)測人群接種甲流疫苗前、接種后28天和6個(gè)月后血液，分離血清，采用血凝抑制實(shí)驗(yàn)(Haemagglutination Inhibition，HI)測定其甲流感抗體水平。按照歐盟標(biāo)準(zhǔn)[4]，以免疫前HI抗體滴度＜1:10，免疫后≥1:40或者免疫前≥1:10，免疫后抗體幾何平均滴度(GMT)4倍及以上增長為陽轉(zhuǎn)；以HI抗體滴度≥1:40為保護(hù)性水平的陽性界值。
　　 4.2 監(jiān)測對象需符合條件：①在接種日前

8、兩周未出現(xiàn)流感樣癥狀；②未接種過甲流疫苗；③無接種甲流疫苗禁忌癥。
　　 4.3 監(jiān)測時(shí)間：免前采血時(shí)間2009年12月29～31日，免后28天采血時(shí)間2010年1月28～31日，免后6個(gè)月采血時(shí)間2010年6月28～30日。
　　 4.4 HI抗體水平測定方法參照《流行性感冒診斷標(biāo)準(zhǔn)》WS285-2008。
　　 5.統(tǒng)計(jì)分析
　　 將邯鄲市甲流疫苗AEFI監(jiān)測個(gè)案數(shù)據(jù)，從中國免疫規(guī)劃監(jiān)測信息管理系統(tǒng)導(dǎo)

9、入Excel2003后進(jìn)行數(shù)據(jù)整理；永年縣監(jiān)測對象接種前和接種后28天、6個(gè)月血清抗體滴度的倒數(shù)輸入Excel2003后進(jìn)行數(shù)據(jù)整理；所有數(shù)據(jù)均導(dǎo)入SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
　　 結(jié)果：
　　 1.報(bào)告AEFI流行病學(xué)分析
　　 1.1 邯鄲市被動報(bào)告接種甲流疫苗717288人，發(fā)生AEFI105例，發(fā)生率14.64/10萬，其中不良反應(yīng)102例(含一般反應(yīng)93例，異常反應(yīng)9例)，偶合癥2例，心因性反應(yīng)

10、1例，無嚴(yán)重不良反應(yīng)和接種事故發(fā)生。報(bào)告的AEFI分布在全市15個(gè)縣(市、區(qū))，有4個(gè)縣未報(bào)告AEFI，以武安市報(bào)告病例數(shù)和報(bào)告發(fā)生率最多。
　　 1.2 報(bào)告的AEFI沒有年齡和性別差異。
　　 1.3 報(bào)告的AEFI中主要是一般反應(yīng)，其中主要為發(fā)熱。異常反應(yīng)主要是過敏性皮疹。
　　 1.4 報(bào)告AEFI病例中接種疫苗與發(fā)生時(shí)間間隔在1天內(nèi)的82.86％，反應(yīng)發(fā)生后80％的病例在24小時(shí)內(nèi)就診，報(bào)告及時(shí)率96.

11、19％，調(diào)查及時(shí)率100％。
　　 1.5 邯鄲市大規(guī)模人群接種使用甲流疫苗的生產(chǎn)企業(yè)有A、B和C生物制品公司，三個(gè)生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的甲流疫苗AEFI報(bào)告發(fā)生率有顯著差別，發(fā)生率大小順序?yàn)锳企業(yè)＞C企業(yè)＞B企業(yè)。
　　 2.主動監(jiān)測AEFI流行病學(xué)分析及與報(bào)告AEFI比較
　　 2.1 主動監(jiān)測點(diǎn)甲流疫苗接種1993人，發(fā)生AEFI15例，發(fā)生率752.63/10萬。發(fā)生的AEFI全部為一般反應(yīng)，以發(fā)熱為主。男女比例

12、為1.14:1。
　　 2.2 主動監(jiān)測AEFI病例中接種疫苗與發(fā)生時(shí)間間隔在1天內(nèi)的40％，反應(yīng)發(fā)生后86.67％的病例在24小時(shí)內(nèi)就診，報(bào)告及時(shí)率和調(diào)查及時(shí)率均為100％。主動監(jiān)測AEFI病例就診后報(bào)告時(shí)間相對較短。
　　 2.3 主動監(jiān)測季節(jié)性流感疫苗接種1969人，發(fā)生AEFI4例，發(fā)生率203.14/10萬，發(fā)生的AEFI全部為一般反應(yīng)，臨床癥狀均為發(fā)熱，溫度在37.6～38.5℃。季節(jié)性流感疫苗AEFI發(fā)生率

13、低于甲流疫苗。
　　 2.4 主動監(jiān)測AEFI發(fā)生率752.63/10萬，全市7～60歲被動報(bào)告發(fā)生率15.19/10萬，主動監(jiān)測報(bào)告發(fā)生率要大于被動報(bào)告發(fā)生率。
　　 3.孕婦接種后安全性評價(jià)
　　 3.1 120名接種甲流疫苗孕婦發(fā)生AEFI8例，發(fā)生率6.67％，全部為一般反應(yīng)，主要為發(fā)熱，溫度在37.8～38.1℃之間。
　　 3.2 在同一醫(yī)院選取未接種甲流疫苗的對照組孕婦101人，在監(jiān)測期間，

14、兩組均無流感樣病例報(bào)告。接種組發(fā)生妊娠期并發(fā)癥3例，對照組未有妊娠期并發(fā)癥發(fā)生。接種組妊娠不良結(jié)局7例，發(fā)生率5.83％，對照組3例，發(fā)生率2.97％，兩組妊娠不良結(jié)局差異無顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 4.甲流疫苗保護(hù)效果評價(jià)
　　 4.1 接種前抗體(HI)平均滴度1:6.61，抗體保護(hù)率17.1％，抗體滴度≥1:40的人中6～10歲、11～15歲、和16～20歲三個(gè)年齡組高于其它四個(gè)年齡組，且有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

15、>　　 4.2 接種后28天HI抗體平均滴度1：554.63，抗體陽轉(zhuǎn)率93.14％，保護(hù)率為98.57％。
　　 4.3 接種后6個(gè)月平均滴度1:235.94，抗體陽轉(zhuǎn)率83.71％，保護(hù)率為94.86％。
　　 4.4 接種后28天HI抗體平均滴度、陽轉(zhuǎn)率和保護(hù)率均大于接種后6個(gè)月且有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)論：
　　 1.邯鄲市甲流疫苗AEFI報(bào)告發(fā)生率和主動監(jiān)測發(fā)生率均低于歐盟流感疫苗評價(jià)指

16、標(biāo)，88％以上AEFI為癥狀輕微的一般反應(yīng)，以低熱為主，異常反應(yīng)發(fā)生率在9％以下，主要是過敏性皮疹，說明使用的甲流疫苗是安全的。AEFI報(bào)告發(fā)生率沒有年齡和性別差別。但不同企業(yè)生產(chǎn)的疫苗AEFI發(fā)生率不同。
　　 2.甲流疫苗AEFI發(fā)生率高于季節(jié)性流感疫苗。
　　 3.孕婦主動監(jiān)測AEFI發(fā)生率(6.67％)符合歐盟流感疫苗評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)要求，接種甲流疫苗孕婦和未接種孕婦的妊娠不良結(jié)局沒有差別，甲流疫苗對孕婦接種是安全的。<