含氮雜環(huán)類藥物—磺吡酮的合成及定量構(gòu)效研究.pdf

1、磺吡酮(Sulfinpyrazone)，別名有苯磺唑酮等，化學(xué)名為1，2-二苯基-4-[2-(苯亞磺酰基)乙基]-3，5-吡唑烷二酮，是抗痛風(fēng)藥，促尿酸排泄的作用比丙磺舒強(qiáng)。后因臨床上發(fā)現(xiàn)其能阻止血小板于血管壁的粘連和凝固，亦用于防治某些心血管疾患；現(xiàn)主要作為醫(yī)藥使用。通過認(rèn)真剖析分子式，基于有機(jī)合成化學(xué)的原理擬定了合成路線，并針對(duì)各步反應(yīng)原理確立了切實(shí)可行的實(shí)驗(yàn)方案。相轉(zhuǎn)移催化劑催化第一步反應(yīng)，產(chǎn)率達(dá)91.20％。第二步反應(yīng)加入相轉(zhuǎn)移

2、催化劑加速反應(yīng)的進(jìn)行并提高產(chǎn)率達(dá)到64.97％。環(huán)合反應(yīng)中引入了微波反應(yīng)實(shí)驗(yàn)，通過與普通回流的方法作對(duì)比，產(chǎn)率提高了10個(gè)百分點(diǎn)，達(dá)46.90％。最后一步氧化中通過改變?nèi)軇┑挠昧渴狗磻?yīng)更易進(jìn)行，產(chǎn)率為89.38％?；沁镣淖罱K產(chǎn)品收率為24.83％。而在關(guān)鍵中間體二苯肼的合成中，充分考慮實(shí)驗(yàn)條件，設(shè)計(jì)了三因素三水平的正交實(shí)驗(yàn)，采用L<,9>(3<'4>)正交表進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，分別對(duì)原料比、溶劑量、反應(yīng)時(shí)間進(jìn)行了考察，從而選擇出最佳反應(yīng)條件

3、，產(chǎn)率達(dá)95.11％。通過對(duì)各個(gè)產(chǎn)物測(cè)定熔點(diǎn)、折光率、譜圖分析均符合文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)。 定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)是考察和分析基本分子結(jié)構(gòu)特征與物化性質(zhì)或生物活性之間的定量相關(guān)關(guān)系。分子電性距離矢量(MEDV)是一種描述分子二維結(jié)構(gòu)的拓?fù)涿枋鲎樱蛇m用于藥物與生物及有機(jī)、無機(jī)等多種類型的簡(jiǎn)單分子。H-MEDV是基于分子電性距離矢量，按核外對(duì)氫原子之間的電性相互作用貢獻(xiàn)的電子數(shù)目對(duì)非氫原子進(jìn)行分類。本文分別運(yùn)用MEDV和H-MEDV方法對(duì)2

4、8個(gè)3,5-吡唑烷二酮衍生物分子進(jìn)行定量構(gòu)效研究，建立模型并對(duì)磺吡酮的抑制肺炎鏈球菌的活性進(jìn)行初步預(yù)測(cè)。MEDV描述子所建模型的計(jì)算結(jié)果中，在普通檢驗(yàn)中R<,x>=0.573，方差也較大為1.497；并且交互檢驗(yàn)中R<'2><,x>(cv>=-1.558，方差為2.921。結(jié)果不是很理想。主要原因是結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性增加，其高級(jí)結(jié)構(gòu)影響就變得明顯。整個(gè)分子的性質(zhì)就不僅僅取決于分子內(nèi)原子的電性距離矢量的影響了，還包括原子間的空間距離、互相之間的

5、空間作用力等。分子電性距離矢量已經(jīng)不能夠準(zhǔn)確描述該分子。而利用H-MEDV描述子建立的模型的結(jié)果較為理想。我們通過零值優(yōu)化、留一法、留組法以及逐步回歸對(duì)模型進(jìn)行了優(yōu)化后得到了較為滿意的結(jié)果。利用V<,4>，V<,2>，V<,1>，V<,9>，V<,6>,V<,5>,V<,3>這幾個(gè)描述子來建立線性回歸模型得到了較好的復(fù)相關(guān)系數(shù)R<,v>=0.858，SD<,v>=0.864，R<,v(cv)>=0.428，SD<,v(cv)>=1.27