苯并噻二嗪類新衍生物抗心肌缺血損傷作用的研究.pdf

1、近年來(lái)有關(guān)線粒體膜KATP(mitoKATP)的研究證明，mitoKATP是急性心肌缺血的重要治療靶點(diǎn)。mitoKATP開放劑二氮嗪具有明顯的心肌保護(hù)作用，在以前的實(shí)驗(yàn)中已證實(shí)：它能縮小缺血心肌梗死面積；增加冠狀動(dòng)脈血流量，減輕心肌細(xì)胞缺血損傷等；但也存在著如致血糖升高、血壓下降、及組織選擇性不高的缺點(diǎn)?；谏鲜龌A(chǔ)研究背景，及以往針對(duì)二氮嗪的工作基礎(chǔ)，為尋找選擇性更高，副作用更少的抗心肌缺血藥物，曾對(duì)二氮嗪進(jìn)行改構(gòu)，設(shè)計(jì)完成了一系列新

2、衍生物(2001-2024)。本實(shí)驗(yàn)在培養(yǎng)乳鼠心肌細(xì)胞缺氧復(fù)氧損傷模型及異丙腎上腺素(ISO)所致小鼠心肌缺血模型上，觀察二氮嗪及其衍生物(2001-2024)對(duì)心肌細(xì)胞的保護(hù)作用。為發(fā)展具有我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗心肌缺血的創(chuàng)新藥物奠定一定的基礎(chǔ)。 第一部分 目的:在心肌細(xì)胞缺氧復(fù)氧損傷模型上觀察二氮嗪及其衍生物(2001～2024)對(duì)心肌細(xì)胞的保護(hù)作用。 方法:生長(zhǎng)狀態(tài)良好的心肌細(xì)胞，種植于96孔培養(yǎng)板中，實(shí)驗(yàn)分

3、為正常對(duì)照組、溶劑對(duì)照組、給藥組，采用MTT法在酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀上測(cè)定各孔570nm光密度值。 結(jié)果:二氮嗪(p＜0.01)、化合物2010(p＜0.01)、2013(p＜0.05)、2023(p＜0.01)、2024(p＜0.01)在100umol·L-1濃度時(shí)與溶劑對(duì)照組相比能明顯增加細(xì)胞活力；二氮嗪(p＜0.05)、化合物2013(p＜0.05)、2022(p＜0.01)、2023(p＜0.01)、2024(p＜0.05)在

4、10umol·L-1時(shí)與溶劑對(duì)照組相比能明顯增加細(xì)胞活力；各化合物在1umol·L-1時(shí)與溶劑對(duì)照組相比不能增加細(xì)胞活力(p＞0.05)；正常對(duì)照組在1、10、100umol·L-1時(shí)與溶劑對(duì)照組相比無(wú)顯著差異(p＞0.05)。 結(jié)論:新化合物2010(100umol·L-1，p＜0.01)、2013(10、100umol·L-1，p＜0.05)、2022(10umol·L-1，p＜0.01)、2023(10、100umol·L

5、-1，p＜0.01)、2024(10、100umol·L-1，p＜0.05、p＜0.01)可能對(duì)抗培養(yǎng)乳鼠心肌細(xì)胞的缺氧復(fù)氧損傷。 第二部分 目的:在異丙腎上腺素(ISO)所致小鼠心肌缺血模型上，觀察二氮嗪及化合物2010和2023對(duì)缺血心肌的保護(hù)作用。 方法:216只小鼠隨機(jī)分為NS對(duì)照組、溶劑對(duì)照組、損傷模型組和給藥組，觀察對(duì)磷酸肌酸激酶(CK)活性和心臟組織形態(tài)學(xué)變化的影響。 結(jié)果:(1)損傷模型組

6、血清CK水平明顯高于溶劑對(duì)照組水平(p＜0.01)；(2)化合物2023在1、3和9mg·kg-1時(shí)與損傷模型組比較均能明顯降低血清CK的水平(p＜0.05)，病理檢查還表明減輕心肌細(xì)胞損傷明顯減輕；(3)化合物2010在3和9mg·kg-1時(shí)與損傷模型組比較能明顯降低血清CK的水平(p＜0.05)，病理檢查表明心肌細(xì)胞病理?yè)p傷程度減輕；(4)二氮嗪在1、3和9mg·kg-1時(shí)與損傷模型組比較均能明顯降低血清CK的水平(p＜0.05)，