利多卡因預(yù)處理對兔肺損傷炎癥反應(yīng)的影響.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、靜脈注射內(nèi)毒素引起的急性肺損傷與臨床膿毒血癥引起的急性肺損傷相似,是全身的過度炎癥反應(yīng)引起多器官的急性損傷,而肺因為其組織結(jié)構(gòu)及功能的特殊性,往往成為受累最早及最嚴重的一個器官,在重癥監(jiān)護室,膿毒血癥所致急性肺損傷是主要的死亡原因之一。隨著對急性肺損傷的研究不斷深入,根據(jù)其病因、病生、病理改變,曾有多種治療嘗試。包括吸入血管擴張劑、補充外源性肺表面活性物質(zhì)等,但治療只是針對肺部,不能改善全身狀態(tài)。內(nèi)毒素誘導(dǎo)多器官功能不全的機制是多途徑的

2、,共同點是引起了機體過度的炎癥反應(yīng),造成器官損傷,如何調(diào)節(jié)或減輕過度的炎癥反應(yīng)是治療ALI/ARDS的一個研究方向,研究證實如糖皮質(zhì)激素、非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥、蛋白酶抑制劑等均有一定療效。 近年,大量的動物及體外實驗證明,利多卡因除了局部麻醉、抗心律失常等作用外,還具有抑制中性粒細胞粘附、聚集,減少氧自由基和蛋白水解酶釋放,穩(wěn)定細胞膜,調(diào)節(jié)細胞因子,抑制過度的炎癥反應(yīng)等作用。動物實驗證實利多卡因預(yù)防性及早期給藥可以減輕多種因素誘發(fā)

3、急性肺損傷程度,包括高氧、鹽酸吸入、胰酶及蛋白酶誘導(dǎo)、內(nèi)毒素誘導(dǎo)及缺血再灌注損傷等。但利多卡因減輕肺損傷的機制并不明確,既往活體實驗中利多卡因的給藥劑量也比較單一,而體外實驗中利多卡因減輕炎癥反應(yīng)的血藥濃度范圍在0.5-4.5μg/ml,并呈一定的劑量相關(guān)性。活體動物中,利多卡因給藥劑量與減輕急性肺損傷程度的關(guān)系尚不清楚。本研究通過研究不同的利多卡因預(yù)處理量對內(nèi)毒素誘導(dǎo)兔急性肺損傷炎癥反應(yīng)的作用,探討利多卡因減輕內(nèi)毒素血癥炎癥反應(yīng)及最終

4、減輕肺損傷程度的量效關(guān)系。 材料和方法 1模型的復(fù)制與實驗分組 清潔級新西蘭大白兔30只,雌雄不拘,1.8-2.2kg。肌注速眠新麻醉,麻醉后行氣管切開,插入3.0-3.5mm氣管導(dǎo)管,連接動物呼吸機(保留動物自主呼吸,高頻通氣輔助,呼吸頻率40次/分,吸∶呼比為1∶1,吸氧濃度(FiO2)為21%,氣流量2L/分)。股動、靜脈及右側(cè)頸內(nèi)靜脈插管用于監(jiān)測血流動力學(xué)及采血、輸液。持續(xù)泵入咪唑安定及氯胺酮維持麻醉。持

5、續(xù)泵入多巴胺及腎上腺素維持循環(huán)穩(wěn)定。在循環(huán)呼吸穩(wěn)定后,靜脈泵注內(nèi)毒素(Ecoli055:B5,100μg/kg),時長1h,建立內(nèi)毒素誘導(dǎo)急性肺損傷動物模型。以氧合指數(shù)≤300mmHg為模型成立的標準。隨機分為6組,每組5只:對照組(C組,注射內(nèi)毒素前后注射等量生理鹽水),治療組分5個劑量組(L1-5組,注射內(nèi)毒素前10min分別注射利多卡因0.3mg/kg、0.6mg/kg、1.2mg/kg、2.4mg/kg、4.8mg/kg并分別以

6、0.25mg/(kg.h)、0.5mg/(kg.h)、1.0mg/(kg.h)、2.0mg/(kg.h)、4.0mg/(kg.h)維持)。注射內(nèi)毒素6h后以過量麻醉藥處死實驗兔。 2觀察指標 整個實驗過程中連續(xù)監(jiān)測有創(chuàng)動脈壓、中心靜脈壓、心率、呼吸頻率、呼氣末二氧化碳。分別于注射內(nèi)毒素前、注射內(nèi)毒素后1,2,3,4,5,6h取動脈血測動脈血氧分壓、動脈血二氧化碳分壓、血乳酸值;分別在注射內(nèi)毒素的0,0.5,1.5,3,4

7、.5,6h時點采靜脈血測外周血白細胞計數(shù),血漿炎癥因子IL-6,TNF-α,IL-10。在利多卡因負荷量后及維持給藥期間間斷抽取靜脈血測利多卡因血藥濃度。注射內(nèi)毒素后6h后以過量麻醉藥處死動物。取右下肺稱濕重,放入烘箱,溫度600C,24h后稱干重,計算肺濕/干重比。取左下肺10%甲醛固定,石蠟包埋,切片后蘇木素-伊紅染色,光鏡下觀察。由非實驗者進行肺病理學(xué)觀察,進行主觀肺損傷評分,包括肺泡充血、出血、中性粒細胞在肺泡腔或靜脈壁的浸潤、

8、肺泡壁增厚或透明膜形成,共四項。每一項分5個等級:0最小損傷,1輕微損傷,2中度損傷,3嚴重損傷,4最大損傷。以累積計分為肺損傷評分。 3統(tǒng)計學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)采用Spss10.0統(tǒng)計軟件處理。所有計量數(shù)據(jù)均用均數(shù)±標準差(X±S)表示。對重復(fù)測量數(shù)據(jù)比較采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析。P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。主效應(yīng)和交互效應(yīng)采用重復(fù)測量方差分析,經(jīng)Mauchly球形檢驗,若P<0.05,則采用Greenhouse-G

9、eisserε校正。單獨效應(yīng)組間的比較用One-wayANOVA;多重比較采用SNK方法,若方差不齊則用Tamhane'sT2方法。 結(jié)果 1、生命體征:各組實驗動物各測量點的平均動脈壓、心率、中心靜脈壓及呼吸頻率均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。 2、動脈血氣: ●動脈氧分壓:六組實驗動物在注射內(nèi)毒素前動脈氧分壓無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。開始注射內(nèi)毒素后各組動脈氧分壓均有顯著下降,至1.5h時達最低,

10、此時各組無明顯差異。后各組動脈氧分壓均逐漸上升。至注射內(nèi)毒素后6h,動脈氧分壓C組<L1組<L2組<L3組<L4組<L5組,實驗組L2、L3、L4、L5與對照組相比有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。但C組與L1組,L3、L4和L5組間無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。 ●動脈血乳酸:六組實驗動物在注射內(nèi)毒素后動脈血乳酸值均明顯增加,與time0相比有統(tǒng)計學(xué)差異,P<0.05。隨著時間的增加,乳酸值進一步增加,各組間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義,但

11、沒有明顯規(guī)律。 ●動脈血二氧化碳分壓:各組實驗動物各測量點的動脈血二氧化碳分壓無統(tǒng)計學(xué)差異,P>0.05。 3、外周血白細胞計數(shù):劑量組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義,外周血白細胞時點的變化差異有統(tǒng)計學(xué)意義。在不同時點的比較中,六組動物在注射內(nèi)毒前外周血白細胞計數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。開始注射內(nèi)毒素后各組外周血白細胞計數(shù)均顯著下降,與0時點比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。注射內(nèi)毒素后1.5h,外周血白細胞計數(shù)降至最

12、低,各組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),但沒有明顯的規(guī)律性。之后外周血白細胞計數(shù)呈緩慢上升趨勢,各組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),但沒有明顯的規(guī)律性。 4、血漿炎性因子:六組動物在注射內(nèi)毒素前血漿IL-6、IL-10、TNFα均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。注射內(nèi)毒素后,血漿IL-6迅速升高,后緩慢下降;IL-10及TNFα升高幅度較緩,持續(xù)時間較長。隨著利多卡因預(yù)處理劑量增加,三者增高程度均有減少,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(

13、P<0.05)。 5、肺濕干比:L4與L5組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.334),余各組間差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。 6、肺損傷評分(病理):靜脈注射內(nèi)毒素后造成肺泡間隙水腫,肺泡壁增厚、大量中性粒細胞浸潤,肺泡腔內(nèi)可見紅細胞及中性粒細胞及蛋白滲出液,血管腔內(nèi)亦可見大量中性粒細胞浸潤。各組肺組織均有一定程度損傷,但各利多卡因預(yù)處理組因注射劑量不同而損傷程度有不同程度的減輕。統(tǒng)計結(jié)果顯示F=19.040,P<0

14、.001,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。多重比較中,L3、L4與L5組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.285);L2、L3組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.086);C、L1組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.349);余各組間差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。 7、血漿利多卡因濃度:實驗中在不同時點采血監(jiān)測利多卡因的血藥濃度,L1-L5組的血藥濃度分別波動在0.31-0.72μg/ml、0.70-1.43μg/ml、1.87-2.44μg/ml、3

15、.57-4.36μg/ml、7.21-8.13μg/ml。 結(jié)論 1、利多卡因預(yù)處理可抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的兔促炎因子IL-6的釋放,并呈劑量相關(guān)性。 2、利多卡因預(yù)處理可抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的兔抑炎因子IL-10的釋放,并呈劑量相關(guān)性。 3、利多卡因預(yù)處理可抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的兔促炎因子TNFα的釋放,并呈劑量相關(guān)性。 4、利多卡因預(yù)處理呈劑量相關(guān)性的減輕內(nèi)毒素誘發(fā)的兔肺毛細血管通透性增加,并與細胞因子減輕程度

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