胃癌c-K-ras、組織蛋白酶B表達(dá)與其臨床生物學(xué)行為關(guān)系的研究.pdf

1、目的：胃癌是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率居各種消化系統(tǒng)惡性腫瘤之首。臨床上約有60％的胃癌患者雖然經(jīng)過(guò)有效的治療，但最終死于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，對(duì)人類(lèi)的健康構(gòu)成極大的威脅。研究顯示胃癌的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)多因素、多步驟的過(guò)程。癌基因的激活和抑癌基因的失活是該過(guò)程中的重要分子機(jī)制之一。癌基因c-K-ras是ras家族的成員之一，定位于12號(hào)染色體短臂，除此之外，ras家族還有H-ras和N-ras，共3種類(lèi)型。Ras基因編碼的蛋白質(zhì)分

2、子量約為21KD(21千道爾頓)，故將ras基因編碼的蛋白質(zhì)稱(chēng)為p21蛋白，p21ras或Ras蛋白。c-K-ras基因編碼蛋白質(zhì)由189個(gè)氨基酸組成，分布于胞質(zhì)內(nèi)，并以細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)面較多，具有與三磷酸鳥(niǎo)苷(guanosine triphosphate，GTP)結(jié)合能力和GTP酶活性，是細(xì)胞跨膜信號(hào)傳遞的主要物質(zhì)，向細(xì)胞內(nèi)傳遞外界信號(hào)刺激，參與傳導(dǎo)細(xì)胞增殖信號(hào)的調(diào)控系統(tǒng)，調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)與分化。Ras基因被致癌因素激活時(shí)，DNA無(wú)控制地復(fù)制，

3、其編碼蛋白通過(guò)影響轉(zhuǎn)錄信號(hào)的傳遞過(guò)程而干擾細(xì)胞生長(zhǎng)、分化過(guò)程，使細(xì)胞惡性生長(zhǎng)，造成腫瘤形成或惡變。組織蛋白酶(cathepsin)是人正常細(xì)胞溶酶體內(nèi)的一組半胱氨酸蛋白酶，但在惡性細(xì)胞中表達(dá)更高。組織蛋白酶B(Cathepsin B，簡(jiǎn)稱(chēng)CB)是組織蛋白酶的一種，存在于哺乳類(lèi)動(dòng)物和人體細(xì)胞的溶酶體中，是細(xì)胞溶酶體半胱氨酸蛋白酶，可降解Laminin、Fibronectin、Ⅳ型膠原等細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，

4、ECM)成分，繼而破壞一系列組織屏障，參與腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移。目前有關(guān)胃癌組織c-K-ras、CB的研究大多分開(kāi)報(bào)道，而兩者相互關(guān)系的研究并不多見(jiàn)。本研究采用免疫組織化學(xué)方法(S-P法)檢測(cè)c-K-ras、CB在胃癌組織、正常胃粘膜中的表達(dá)情況，分析其與胃癌臨床生物學(xué)行為的關(guān)系，探討其在胃癌的發(fā)生、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移、分期、預(yù)后中的作用，為胃癌的診治提供新的幫助。方法：選取河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院外三科2005年10月～2006年8月胃癌手術(shù)切除標(biāo)本共

5、73例。分別采集胃癌組織標(biāo)本、正常胃粘膜(距腫瘤邊緣＞5.0cm)。全部胃癌病例術(shù)前均未行化療或放療，病理證實(shí)均為腺癌。采用免疫組織化學(xué)方法(S-P法)檢測(cè)胃癌組織、正常胃粘膜中c-K-ras和CB表達(dá)情況，分析二者表達(dá)情況與胃癌患者性別、年齡、腫瘤部位、大小、大體分型、分化程度、浸潤(rùn)深度、臨床分期等臨床生物學(xué)行為的關(guān)系。所有資料應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，P＜0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)果：1胃癌組織中c-K

6、-ras的陽(yáng)性表達(dá)率為43.84％，高于正常胃粘膜中的陽(yáng)性表達(dá)率6.85％，二者比較具有顯著性差異(P＜0.05)。 2胃癌組織中CB的陽(yáng)性表達(dá)率為42.47％，高于正常胃粘膜中的陽(yáng)性表達(dá)率2.82％，二者比較具有顯著性差異(P＜0.05)。 3.c-K-ras在胃癌癌灶≥5.0cm組的陽(yáng)性表達(dá)率為49.20％，高于＜5.0cm組的陽(yáng)性表達(dá)率27.27％，但二者比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.085＞0.05)；在大體分型中，

7、浸潤(rùn)型胃癌組的陽(yáng)性表達(dá)率為54.35％，高于局限型組的陽(yáng)性表達(dá)率25.93％，二者比較具有顯著性差異(P＜0.05)；在分化程度中，低分化組的陽(yáng)性表達(dá)率為56.41％，高于高/中分化組的陽(yáng)性表達(dá)率29.42％，二者比較具有顯著性差異(P＜0.05)；在浸潤(rùn)深度中，T3+T4組的陽(yáng)性表達(dá)率為48.44％，高于T1+T2組的陽(yáng)性表達(dá)率11.11％，二者比較具有顯著性差異(P＜0.05)：在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的陽(yáng)性表達(dá)率為59.09％，高于無(wú)淋巴

8、結(jié)轉(zhuǎn)移組的陽(yáng)性表達(dá)率20.69％，二者比較具有顯著性差異(P＜0.05)；在臨床分期中III-Ⅳ期組的陽(yáng)性表達(dá)率為58.70％，高于I-II期組的陽(yáng)性表達(dá)率6.94％，二者比較具有顯著性差異(P＜0.05)。 4 CB在胃癌癌灶≥5.0cm組的陽(yáng)性表達(dá)率為50.98％，高于＜5.0cm組的陽(yáng)性表達(dá)率22.73％，二者比較具有顯著性差異(P＜0.05)；在大體分型中，浸潤(rùn)型組的陽(yáng)性表達(dá)率為54.35％，高于局限型組的陽(yáng)性表達(dá)率22.22％

9、，二者比較具有顯著性差異(P＜0.05)；在分化程度中，低分化組的陽(yáng)性表達(dá)率為43.60％，高于高/中分化組的陽(yáng)性表達(dá)率41.18％，二者比較差異無(wú)顯著性(P=0.853＞0.05)；在浸潤(rùn)深度中T3+T4組的陽(yáng)性表達(dá)率為46.68％，高于T1+T2組的陽(yáng)性表達(dá)率11.11％，二者比較具有顯著性差異(P＜0.05)；在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的陽(yáng)性表達(dá)率為54.55％，高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的陽(yáng)性表達(dá)率24.14％，二者比較具有顯著性差異(P＜0.0

10、5)；在臨床分期中III-Ⅳ期組的陽(yáng)性表達(dá)率為54.35％，高于I-II期組的陽(yáng)性表達(dá)率22.22％，二者比較具有顯著性差異(P＜0.05)。 5胃癌組織中c-K-ras表達(dá)與患者性別、年齡、腫瘤大小及部位均無(wú)關(guān)(P＞0.05)，CB表達(dá)與患者性別、年齡、腫瘤分化程度及部位均無(wú)關(guān)(P＞0.05)。 6胃癌組織中c-K-ras與CB的表達(dá)具有相關(guān)性，呈正相關(guān)(rs=0.263，P=0.024＜0.05)。 結(jié)論：1

11、胃癌組織中的c-K-ras的陽(yáng)性表達(dá)率較正常胃粘膜升高，說(shuō)明了c-K-ras基因的激活參與了胃癌的發(fā)生；CB陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于正常胃粘膜，說(shuō)明了胃癌組織中CB表達(dá)增高參與了胃癌的發(fā)生發(fā)展。 2胃癌組織中c-K-ras的表達(dá)隨著腫瘤分化程度的降低而明顯增高；CB的表達(dá)隨著癌灶的增大而明顯增強(qiáng)。c-K-ras和CB的高表達(dá)提示胃癌的惡性度增加。 3胃癌組織中c-K-ras的表達(dá)隨著腫瘤浸潤(rùn)深度的加深、淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移、臨床分期的

12、增加而明顯增高；CB的表達(dá)隨著浸潤(rùn)深度的加深、淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移、臨床分期的增加而明顯增強(qiáng)。c-K-ras和CB的高表達(dá)提示胃癌的侵襲和轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)，而腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移能力反映患者預(yù)后，故胃癌組織中c-K-ras、CB的表達(dá)升高間接提示患者預(yù)后差。 4胃癌組織中c-K-ras表達(dá)與患者性別、年齡、腫瘤部位、大小均無(wú)關(guān)；CB在胃癌中的表達(dá)與患者性別、年齡、腫瘤部位和腫瘤分化程度無(wú)關(guān)。 5胃癌組織中c-K-ras與CB表達(dá)具有相關(guān)性，