手性吡喹酮的制備.pdf

1、血吸蟲(chóng)病被認(rèn)為是所有寄生蟲(chóng)病中分布范圍最廣并且是威脅發(fā)展中國(guó)家農(nóng)村居民的主要疾病之一。近年來(lái)，全球受到威脅的人口達(dá)到了近8億，患病人數(shù)有2億多，血吸蟲(chóng)病成為了亟需重點(diǎn)關(guān)注的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。
　　目前只有一種藥物是有效的，稱為吡喹酮(PZQ)。然而此藥物在市場(chǎng)上是以外消旋體（對(duì)映體的比例為1∶1）的形式進(jìn)行生產(chǎn)的。其中絕對(duì)構(gòu)型是R的左旋對(duì)映體是優(yōu)勢(shì)構(gòu)型，它所引起的副作用要小于外消旋體引起的副作用。而無(wú)效對(duì)映體則是引起副作用的主要原

2、因，它也是造成藥品發(fā)苦的原因。關(guān)于PZQ是否會(huì)像大多數(shù)其他藥物一樣因抗藥性而藥效減弱這一問(wèn)題引起了廣泛的關(guān)注，并且有證據(jù)表明，PZQ已經(jīng)引起了抗藥性。因此WHO建立了商業(yè)計(jì)劃試圖將光學(xué)純吡喹酮推向市場(chǎng)。澳大利亞的Todd博士已經(jīng)首次應(yīng)用拆分手段來(lái)獲得了收率為77％，較高ee值的R-PZQ。然而與外消旋體PZQ相比較，是否可以在不花費(fèi)很大的成本的前提下，獲得光學(xué)純吡喹酮，這是一個(gè)很大的挑戰(zhàn)。為了降低生產(chǎn)成本，需要提高拆分有效率來(lái)使其更適應(yīng)

3、于工業(yè)生產(chǎn)。而且在PZQ使用了30多年，機(jī)制仍然不確定的前提下，R-PZQ與S-PZQ對(duì)進(jìn)一步探究其作用機(jī)制也有很大的價(jià)值。
　　因此研究穩(wěn)定有效的方法來(lái)獲得高質(zhì)量的光學(xué)純PZQ是很有價(jià)值的。
　　本課題中，一方面通過(guò)化學(xué)拆分對(duì)對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行有效的分離，對(duì)這一過(guò)程進(jìn)行工藝優(yōu)化，以確定一條減少成本，利益最大化的生產(chǎn)路線，并利用拆分獲得的光學(xué)活性化合物合成光學(xué)純的吡喹酮，并對(duì)其進(jìn)行細(xì)胞毒性測(cè)試，另一方面，本課題還研究了手性催化合