2-甲基吲唑衍生物的設(shè)計(jì)、合成及其腫瘤活性測(cè)試.pdf

1、腎癌是(renal cell carcinoma，RCC)是我國(guó)泌尿系統(tǒng)腫瘤中發(fā)病率僅次于膀胱瘤的最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率高(大約占所有惡性腫瘤的3％)。血管生成在腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移和演進(jìn)中起著非常重要的作用?？寡苌刹呗约撼蔀槟[瘤治療的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。
　　 帕唑帕尼(pazopanib，商品名Votrient)是葛蘭素史克公司研制的一種口服小分子多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑，選擇性抑制VEGFR-1，2，3，PDGFR-

2、α，PDGFR-β，c-Kit，停止或減慢腫瘤的發(fā)展。于2009年10月在美國(guó)獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療晚期腎癌。
　　 通過對(duì)已上市的及文獻(xiàn)報(bào)道的吲唑類化合物的分析研究，以帕唑帕尼為先導(dǎo)化合物，利用電子等排藥物設(shè)計(jì)原理，設(shè)計(jì)、合成了未見報(bào)道的吲唑類化合物5個(gè)。
　　 帕唑帕尼類似物的合成工藝：以6-硝基-1H-吲唑?yàn)槠鹗荚?，依次?jīng)N-甲基化、還原、親核取代、N-甲基化、親核取代/成鹽等5步反應(yīng)制得帕唑帕尼鹽酸鹽，其

3、結(jié)構(gòu)及含量經(jīng)過核磁共振氫譜、質(zhì)譜、HPLC確證。作者通過大量的實(shí)驗(yàn)研究，對(duì)各步反應(yīng)過程及后處理純化進(jìn)行優(yōu)化評(píng)價(jià)研究，得到一條較為合理的反應(yīng)路線。該反應(yīng)路線條件溫和、操作簡(jiǎn)單、原料價(jià)廉易得，減少了三廢和實(shí)驗(yàn)人員勞動(dòng)保護(hù)，適合工廠大規(guī)模制備。
　　 雖然帕唑帕尼在治療中表現(xiàn)出極為光明的前景，但仍存在一些用藥后的不良反應(yīng)癥狀，給患者帶來(lái)不便。因此，尋找與先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)類似、療效顯著的藥物，使其活性更強(qiáng)、選擇性更好、毒副作用更小，并且符