若干醌類(lèi)及其衍生物對(duì)蛋白質(zhì)淀粉樣聚集的影響.pdf

1、淀粉樣聚集是蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊形成以β折疊為特征的寡聚體并進(jìn)一步形成纖維結(jié)構(gòu)的過(guò)程，聚集蛋白將喪失正?；钚圆⒁鸺?xì)胞功能異常和毒性反應(yīng)。對(duì)淀粉樣聚集的毒性機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，聚集過(guò)程中形成的寡聚體和纖維可能通過(guò)細(xì)胞膜瓦解、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和氧化應(yīng)激等途徑引起細(xì)胞凋亡，這些毒性作用將進(jìn)一步導(dǎo)致多種疾病，如：神經(jīng)退行性疾病中的阿爾茲海默癥（Alzheimer's disease，AD）、帕金森氏癥（Parkinson's disease，PD）以及代謝疾病

2、中的2型糖尿病（type2 diabetes mellitus，T2DM）等。與這些疾病相關(guān)的致病性蛋白α突觸核蛋白（α-synuclein，α-syn）、β淀粉樣肽1-42（β-amyloid1-42，Aβ42）和胰島淀粉樣多肽（islet amyloid polypeptide，IAPP）均已作為聚集模型用于淀粉樣聚集的研究。
　　抑制淀粉樣聚集過(guò)程被認(rèn)為是相關(guān)疾病防治的重要策略，目前已有大量研究致力于尋找聚集抑制劑，以期發(fā)現(xiàn)

3、有效的治療藥物。多酚類(lèi)化合物是一類(lèi)被廣泛研究的小分子抑制劑，其中部分化合物已經(jīng)作為阿爾茲海默癥的治療藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。作為多酚類(lèi)化合物的氧化形態(tài)，醌類(lèi)化合物也廣泛存在于藥用植物中，比如中藥大黃中就富含蒽醌類(lèi)化合物，但目前基于醌類(lèi)化合物的研究仍多針對(duì)其抗菌和抗癌作用，醌對(duì)淀粉樣聚集的作用和機(jī)制研究仍不普遍。
　　胰島素是用于糖尿病治療的常用降糖藥物，并不屬于致病性蛋白，但胰島素在特定體外條件下也會(huì)產(chǎn)生典型的淀粉樣聚集，對(duì)其儲(chǔ)藥和

4、臨床使用造成影響。在聚集機(jī)制和抑制劑的研究中，胰島素也成為了常見(jiàn)的聚集模型。本課題的第一部分研究利用胰島素模型評(píng)價(jià)了4種簡(jiǎn)單醌（苯醌、萘醌、蒽醌、菲醌）對(duì)淀粉樣聚集的抑制作用，包括聚集動(dòng)力學(xué)模擬和毒性模擬。同時(shí)，也考察了4種大黃蒽醌衍生物在聚集模型中的作用，為天然蒽醌化合物在淀粉樣聚集中的應(yīng)用研究提供基礎(chǔ)。對(duì)于其中作用最為突出的萘醌，則進(jìn)一步用α-syn和Aβ42這兩種致病性蛋白模型考察其廣譜抑制作用。
　　對(duì)萘醌衍生物的研究選取

5、了亞硫酸氫鈉甲萘醌（MSB）作為目標(biāo)化合物。MSB是一種維生素K類(lèi)藥物，可參與凝血酶合成、緩解維生素K缺乏并有一定鎮(zhèn)痛作用。MSB屬于人工合成的維生素K3衍生物，也是一種萘醌衍生物，相較于天然維生素K1和K2，MSB具有更好的水溶性并更易吸收?；谝葝u素模型中萘醌對(duì)聚集所表現(xiàn)出的顯著抑制效果，推測(cè)MSB可能也是具有潛力的淀粉樣聚集抑制劑。此部分研究?jī)?nèi)容在α-syn和Aβ42兩種聚集模型中探討了MSB對(duì)淀粉樣聚集的作用，并通過(guò)轉(zhuǎn)基因線(xiàn)蟲(chóng)模