抗腫瘤藥物德氮吡格中間體ATIQ的合成研究.pdf

1、1-氨甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉（ATIQ）是非細胞毒性抗腫瘤藥物德氮吡格（Tetrazanbigen，TNBG）的重要中間體，也是抗血吸蟲藥物吡喹酮的中間體，以ATIQ為母環(huán)的某些化合物還具有顯著的鎮(zhèn)痛作用。此外，含有ATIQ結(jié)構(gòu)的一些1，2，3，4-四氫異喹啉類化合物（THIQs）也顯示出了多種藥理活性，例如1-氨甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉類化合物具有抗抑郁作用、抗組胺作用、膽堿激動及拮抗作用等。因此，有效合成

2、ATIQ中間體將具有十分重要的理論意義和實用價值。 合成ATIQ的常見方法是以Reissert compound為原料經(jīng)催化氫化、水解而得。采用該方法制備ATIQ存在原料不易得到、催化氫化需高溫高壓進行、水解需長時間加熱回流等問題，這些不足都嚴重制約了合成ATIQ的工業(yè)化生產(chǎn)。 本著原料易得而價廉，操作簡便，綠色環(huán)保，易于工業(yè)化生產(chǎn)為原則，結(jié)合文獻，本文采用逆合成分析法，確定了以β-苯乙胺和氯乙酰氯作為起始原料，通過對靶

3、分子ATIQ進行逆向官能團添加、互換、除去等分析與研究，得到6條可能的合成路線，并進行了對比與綜合研究，其主要的研究與結(jié)果如下： 1.創(chuàng)建了一條原料與試劑易得而價廉、反應(yīng)條件溫和可控而操作簡便的合成路線，即經(jīng)酰化、烴化、環(huán)合、還原、肼解五步反應(yīng)得到靶分子ATIQ。 2.制備酰胺時，苯乙胺與氯乙酰氯摩爾比為1：1.2，以吡啶為縛酸劑，在0℃下反應(yīng)，收率達到94％，比文獻收率提高約10％。 3.制備1-氯甲基-3，4

4、-二氫異喹啉（CDIQ）時，采用“兩步”環(huán)合法，先加Lewis酸結(jié)晶SnCl4，再加脫水劑P2O5（與原料摩爾比為7：1），收率可達到79％，比文獻收率提高1倍。 4.制備N-（N-乙?；揭野坊┼彵蕉柞啺罚≒APA）時，簡化了操作，避免了繁瑣的后處理，反應(yīng)完成后，用水處理，甲醇重結(jié)晶，即得白色纖維狀晶體，收率約83％。另外，DMF可回收重復(fù)使用，既可保護環(huán)境而減少污染，又可降低成本。 5.運用Bischler-N

5、apieralski環(huán)合反應(yīng)制備N-[（1-亞甲基）-3，4-二氫異喹啉]鄰苯二甲酰亞胺（DIQA）時，采用乙腈作溶劑，革除了高沸點的二甲苯等惰性溶劑，反應(yīng)完成后，用水、堿水處理，即得粉末狀產(chǎn)物，收率可達82％。 6.所有還原反應(yīng)均采用質(zhì)穩(wěn)價廉的硼氫化鉀代替硼氫化鈉，顯著降低了合成成本。 7.還原DIQA時，采用乙酰氧基硼氫化鉀還原法比用硼氫化鉀還原法選擇性高。 8.本文共合成了12個化合物，其中新化合物6個，目